سیستم حشیش درون زا و اسکیزوفرنی

سیستم حشیش درون زا و اسکیزوفرنی

اسکیزوفرنی یک بیماری مزمن مغزی است که میزان بروز مخرب جدی آن در حدود 1 درصد است که بیشتر در اواخر نوجوانی و اوایل بزرگسالی است.تظاهرات اصلی اسکیزوفرنی عملکرد روانشناختی غیرطبیعی و رفتار اختلال است که می توان آنها را به سه دسته تقسیم کرد: (1) علائم مثبت، عمدتاً شامل توهم، هذیان، اختلالات حافظه، اختلالات حرکتی و غیره.(2) علائم منفی، عمدتاً شامل اجتناب اجتماعی، کاهش ابتکار عمل، قضاوت اشتباه، موانع حل مسئله و غیره.(3) علائم شناختی، که علائم اصلی اسکیزوفرنی هستند، عمدتاً شامل توجه، یادگیری، حافظه و اختلال در عملکرد اجرایی هستند.چندین فرضیه ایجاد شده است، مانند فرضیه رشد عصبی، دوپامین و انتقال دهنده های عصبی NMDA.محققان این تحقیق را بر روی حشیش درون زا در اسکیزوفرنی پیشنهاد کردند.پاتوژنز اسکیزوفرنی به سیستم درون زا حشیش، به ویژه فعال شدن بیش از حد گیرنده CB1 مربوط می شود.

سیستم حشیش درون زا

سیستم حشیش درون زا از گیرنده های شاهدانه، کانابینوئیدهای درون زا و آنزیم های تخریب کننده کانابینوئید تشکیل شده است که بسیاری از عملکردهای مهم بدن انسان مانند شناخت، احساسات، خواب، درد، انگیزه و غیره را تنظیم می کنند.علاوه بر این، تأثیراتی بر کنترل ورزش، تنظیم قلبی عروقی، فعالیت غدد درون ریز، متابولیسم انرژی، پاسخ ایمنی و غیره دارد. سیستم حشیش درون زا در مدار عصبی پاسخ استرس وجود دارد.این یک سیستم محافظت کننده عصبی درون زا است.تحت برخی شرایط نوروپاتولوژیک فعال می شود و در هموستاز نقش دارد.

گیرنده های شاهدانه CB1 و CB2 متعلق به خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) هستند.گیرنده CB1 عمدتاً در سیستم مرکزی توزیع می شود، با غلظت بالا در نواحی کنترل حسی و حرکتی مانند عقده های پایه، هیپوکامپ، گلوبوس پالیدوس، ماده سیاه و مخچه.نقش مهمی در انگیزش و شناخت دارد.این مناطق ارتباط نزدیکی با پاتوژنز اسکیزوفرنی دارند.گیرنده‌های CB1 عمدتاً در پیش‌سیناپسی نورون‌های مرکزی و محیطی وجود دارند و از آزادسازی سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی جلوگیری می‌کنند، که نقش اصلی سیستم حشیش درون‌زا نیز دارد.تعداد گیرنده های CB1 در مغز از بدو تولد تا بزرگسالی به تدریج افزایش می یابد.

گیرنده های CB2 عمدتاً در سلول های ایمنی محیطی توزیع می شوند.مطالعات نشان داده اند که گیرنده های CB2 در ساقه مغز و مخچه نیز وجود دارد.گیرنده های CB2 در قشر مخ، مخطط، هیپوکامپ، آمیگدال و هیپوتالاموس وجود دارند.گیرنده های CB2 در عملکردهای احساسی و شناختی نقش دارند.

انتقال سیگنال گیرنده CB1

گیرنده CB1 مسئول انتقال سیگنال اندوکانابینوئیدها در مغز است.AEA و 2-AG از غشای سلولی پیش سیناپسی آزاد می شوند.گیرنده CB1 با انتشار و اتصال به گیرنده CB1 پیش سیناپسی فعال می شود.سیگنال گیرنده CB1 عمدتاً از طریق پروتئین gi/o حساس به k + جفت شده به سلول منتقل می شود.گیرنده CB1 فعال شده توسط این پروتئین، فعالیت آدنیلات سیکلاز را مهار می کند، تولید آدنوزین مونوفسفات را کاهش می دهد و فعالیت کیناز A را تضعیف می کند، کانال k+ را باز می کند، خروجی k+ را افزایش می دهد، تخلیه عصبی و هدایت پالس را ضعیف می کند، هجوم ca2+ را مسدود می کند و قطع می کند. از کانال لازم برای انتشار انتقال دهنده های عصبی در مکان های پیش سیناپسی خارج می شود.انتقال سیگنال گیرنده CB1 که توسط کانابینوئید درون زا تنظیم می شود، بر فعالیت انواع انتقال دهنده های عصبی تأثیر می گذارد.

گیرنده CB1 و اسکیزوفرنی

آزمایشات حیوانی نشان داده است که گیرنده CB1 نقش مهمی در اسکیزوفرنی ایفا می کند.هنگامی که موش ها از فنسی کلیدین (PCP) آنتاگونیست گیرنده گیرنده N-متیل-D-اسپارتیک اسید (NMDA) استفاده می کنند، علائمی شبیه اسکیزوفرنی ایجاد می کنند، مانند افزایش ورزش، رفتار کلیشه ای، کاهش فعالیت های اجتماعی و غیره. این علائم مشاهده نشد. در موش های ناک اوت ژن گیرنده CB1 (cb1ko).مقایسه تجربی نشان داد که موش‌های cb1ko علائم کاهش حرکت و آتاکسی را داشتند.حذف ژن گیرنده CB1 رفتار ناشی از PCP را تغییر داد و گیرنده CB1 نقش مهمی در مکانیسم پاتولوژیک اسکیزوفرنی ایفا کرد.

تراکم گیرنده‌های PCP و CB1 در آمیگدال و ناحیه تگمنتال پشتی شکمی افزایش یافت که در نواحی مغزی که نزدیک به اسکیزوفرنی هستند منعکس شد.تراکم گیرنده‌های CB1 تغییر کرد، گیرنده‌های CB1 در قشر جلوی مغز، هیپوکامپ، عقده‌های بازال و مخچه کاهش یافت و در گلوبوس پالیدوس افزایش یافت.

آسیب شناسی و مکانیسم اسکیزوفرنی γ- بسیاری از انتقال دهنده های عصبی مانند آمینو بوتیریک اسید، دوپامین، 5-هیدروکسی تریپتامین و اسید گلوتامیک اثرات پیچیده ای دارند.گیرنده CB1 می تواند به طور مستقیم یا غیر مستقیم بسیاری از انتقال دهنده های عصبی را تنظیم کند.پس از فعال شدن گیرنده CB1، کانال برای تحریک خروج دوپامین از جسم مخطط باز می شود و دوپامین از حاشیه مغز میانی، قشر پیش پیشانی داخلی، ناحیه مغز میانی و ماده سیاه آزاد می شود.علائم مثبت اسکیزوفرنی مربوط به افزایش ترشح دوپامین (به خصوص دوپامین آزاد شده از ناحیه حاشیه مغز میانی) است.

کانابینوئید آزادسازی استیل کولین را در قشر پیش پیشانی داخلی، هیپوکامپ و جسم مخطط کاهش داد، در حالی که آنتاگونیست گیرنده CB1 غلظت استیل کولین را در این نواحی افزایش داد.فعالیت نوراپی نفرین در هیپوکامپ، مخچه، هیپوتالاموس و قشر مخ به عنوان آگونیست های گیرنده CB1 مهار شد، آنتاگونیست های گیرنده CB1 مهار را کاهش دادند و کانابینوئید فعالیت های نوراپی نفرین را در هیپوتالاموس و مخطط مهار کرد.اندوکانابینوئیدها بر روی گیرنده‌های CB1 در پایانه‌های آکسونی نورون‌های گابا و گلوتاماترژیک عمل می‌کنند و سیگنال‌های درون مولکولی پروتئین gi/o را فعال می‌کنند و در نتیجه باعث مهار کوتاه‌مدت یا طولانی‌مدت آزاد شدن انتقال‌دهنده‌های عصبی در وزیکول‌ها می‌شوند.این روش در ساقه مغز، مغز میانی، جسم مخطط، هیپوکامپ، مخچه، آمیگدال و سایر قسمت‌ها تأثیر دارد.

مطالعه بر روی ژن های مختلف گیرنده CB1.پلی مورفیسم ژن گیرنده CB1 ارتباط خاصی با اسکیزوفرنی دارد.تنوع این ژن منجر به فنوتیپ های مختلف اسکیزوفرنی می شود.در بررسی پلی‌مورفیسم تکرار AAT ژن گیرنده CB1، مشخص شد که پلی‌مورفیسم تکرار AAT ژن گیرنده CB1 به طور معنی‌داری با اسکیزوفرنی مرتبط است.سایر مطالعات روی ژنوتیپ گیرنده CB1 چنین ارتباط مهمی را پیدا نکردند.مشخص شده است که بیماران حساس به دارو سطوح کمتری از آلل g را نسبت به بیماران غیر حساس دارند و ژنوتیپ گیرنده CB1 هیچ ارتباطی با حساسیت به بیماری ندارد، که جهت جدیدی را برای تحقیق فراهم می کند.

گیرنده های CB2 عمدتاً در سیستم عصبی محیطی عمل می کنند، اما سیستم مرکزی عملکرد قابل توجهی ندارد.مطالعات بیشتر و بیشتر روی CB2 نشان داده است که گیرنده های CB2 به طور گسترده در سیستم مرکزی توزیع شده اند و در مکانیسم عصبی زیستی اسکیزوفرنی نقش دارند.با مقایسه سطح AEA در خون بیماران اسکیزوفرنی و داوطلبان سالم، مشخص شد که بهبود علائم اسکیزوفرنی با کاهش سطح mRNA کد کننده گیرنده CB2 در مونوسیت های خون محیطی همراه بوده و گیرنده CB2 در روانی نقش دارد. بیماری ها

اندوکانابینوئیدها و اسکیزوفرنی

گیرنده شاهدانه با اسکیزوفرنی مرتبط است و سطح کانابینوئید درون زا در بیماران اسکیزوفرنی تغییرات قابل توجهی دارد.این مطالعه نشان داد که سطح AEA در خون بیماران اسکیزوفرنی بالاتر از افراد سالم است و بهبود علائم بالینی آنها با کاهش قابل توجهی در سطح AEA همراه بود که نشان داد در اسکیزوفرنی شدید، کانابینوئید درون زا AEA سیگنال در سیستم مرکزی و در خون تغییر می کند.

این مطالعه نشان داد که AEA در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی حاد، و در مایع مغزی نخاعی بیماران اولیه بدون درمان دارویی افزایش یافته است.تغییر سطح AEA در مایع مغزی نخاعی با علائم همبستگی منفی داشت.افزایش سطح AEA به دلیل خود تنظیمی سیستم مرکزی بود و نقش محافظت از خود را ایفا کرد.مطالعات نشان داده اند که کانابیدیول (CBD)، یک آنتاگونیست گیرنده کانابیدیول، از تخریب AEA جلوگیری می کند و بهبود وضعیت بالینی بیماران با افزایش سطح سرمی AEA مرتبط است.همچنین مشخص شد که AEA نقش محافظتی در مکانیسم پاتولوژیک اسکیزوفرنی ایفا می کند.

آنتاگونیست های گیرنده CB1 و اسکیزوفرنی

در فرآیند بهینه سازی آنتی هیستامین های مولکولی کوچک، محققان کلوزاپین را سنتز کردند تا به یک داروی غیر معمول تبدیل شود.کلوزاپین می تواند احساسات را بهتر کنترل کند و واکنش های برون مهره ای را کاهش دهد.کمبودهای زیادی در کلوزاپین وجود دارد، از جمله بهبود اختلالات شناختی هنوز رضایت بخش نیست و نمی تواند اثر درمانی کافی برای بسیاری از بیماران ایجاد کند.عوارض داروهای موجود به سلامت بیماران آسیب می رساند و کیفیت زندگی را کاهش می دهد، باید داروهای جدید یا داروهای ترکیبی پیدا کنیم.

مطالعات نشان داده اند که آنتاگونیست های گیرنده CB1 به یک موضوع داغ تبدیل شده اند و گیرنده CB1 به یک داروی جدید ضد اسکیزوفرنی تبدیل شده است.CBD یکی از اجزای اصلی گیاه شاهدانه است.CBD آنتاگونیست گیرنده CB1 است که از بازجذب و تخریب AEA جلوگیری می کند و دارای اثرات محافظت کننده عصبی و آنتی اکسیدانی است.

مطالعات نشان داده اند که CBD در مبارزه با اسکیزوفرنی نقش دارد.در آزمایش‌های مدل‌های حیوانی اسکیزوفرنی پایه دوپامین و گلوتامات، CBD نقش مهمی در مبارزه با اسکیزوفرنی دارد.CBD حرکت تحریکی ناشی از کتامین آنتاگونیست گیرنده NMDA را در موش‌ها با استفاده از آگونیست‌های گیرنده D-2 کاهش می‌دهد، مهار قبل از پالس ناشی از آنتاگونیست گیرنده NMDA MK-801 را معکوس می‌کند، و CBD با اثرات منفی Δ9-THC در بیماران روان‌پریشی مخالفت می‌کند. با کتامین یا بیماری پارکینسون.

با نگاه به آینده

گیرنده های CB1 و CB2 شاهدانه نقش مهمی در مکانیسم پاتولوژیک اسکیزوفرنی ایفا می کنند و به یک جهت درمانی جدید برای درمان اسکیزوفرنی تبدیل می شوند.کانابینوئیدهای درون زا نقش محافظتی در مکانیسم پاتولوژیک اسکیزوفرنی دارند.نقش دقیق سیستم حشیش درون زا در پاتوفیزیولوژی اسکیزوفرنی هنوز ناشناخته است و تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.گیرنده های شاهدانه به طور گسترده در بدن انسان توزیع شده اند.این یک راه و جهت جدید برای توسعه داروهای شاهدانه برای فعال کردن یا تضاد گیرنده های شاهدانه برای اهداف درمانی است.