Hệ thống cần sa nội sinh và bệnh tâm thần phân liệt

Hệ thống cần sa nội sinh và bệnh tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt là một bệnh mãn tính của não, với tỷ lệ mắc bệnh nghiêm trọng, khoảng 1%, chủ yếu ở giai đoạn cuối tuổi vị thành niên và đầu tuổi trưởng thành.Các biểu hiện chính của tâm thần phân liệt là chức năng tâm lý bất thường và rối loạn hành vi, có thể được chia thành ba loại: (1) các triệu chứng tích cực, chủ yếu bao gồm ảo giác, hoang tưởng, rối loạn trí nhớ, rối loạn vận động, v.v.;(2) Các triệu chứng tiêu cực, chủ yếu bao gồm né tránh xã hội, giảm tính chủ động, phán đoán sai, trở ngại trong giải quyết vấn đề, v.v.;(3) Các triệu chứng nhận thức, là các triệu chứng cốt lõi của bệnh tâm thần phân liệt, chủ yếu liên quan đến rối loạn chức năng chú ý, học tập, trí nhớ và điều hành.Một số giả thuyết đã được đưa ra, chẳng hạn như giả thuyết về sự phát triển thần kinh, chất dẫn truyền thần kinh dopamine và NMDA.Các nhà nghiên cứu đề xuất nghiên cứu về cần sa nội sinh trong bệnh tâm thần phân liệt.Cơ chế bệnh sinh của bệnh tâm thần phân liệt liên quan đến hệ thống cần sa nội sinh, đặc biệt là sự kích hoạt quá mức của thụ thể CB1.

Hệ thống cần sa nội sinh.

Hệ thống cần sa nội sinh bao gồm các thụ thể cần sa, cannabinoid nội sinh và các enzym phân giải cannabinoid, điều chỉnh nhiều chức năng quan trọng của cơ thể con người, chẳng hạn như nhận thức, cảm xúc, giấc ngủ, đau đớn, động lực, v.v.Ngoài ra, nó còn có tác dụng kiểm soát tập thể dục, điều hòa tim mạch, hoạt động nội tiết, chuyển hóa năng lượng, đáp ứng miễn dịch,… Hệ thống cần sa nội sinh tồn tại trong mạch thần kinh phản ứng căng thẳng.Nó là một hệ thống bảo vệ thần kinh nội sinh.Nó được kích hoạt trong một số điều kiện bệnh lý thần kinh và đóng một vai trò trong việc cân bằng nội môi.

Các thụ thể cần sa CB1 và ​​CB2 thuộc họ thụ thể ghép đôi với protein G (GPCRs).Thụ thể CB1 phân bố chủ yếu ở hệ thống trung tâm, tập trung nhiều ở các vùng kiểm soát cảm giác và vận động như hạch nền, hồi hải mã, globus pallidus, substantia nigra và tiểu não.Nó đóng một vai trò quan trọng trong động lực và nhận thức.Các vùng này có liên quan mật thiết đến cơ chế bệnh sinh của bệnh tâm thần phân liệt.Các thụ thể CB1 chủ yếu tồn tại trong tiền synap của tế bào thần kinh trung ương và ngoại vi và ức chế việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh khác, đây cũng là vai trò chính của hệ thống cần sa nội sinh.Số lượng thụ thể CB1 trong não tăng dần từ khi sinh ra cho đến khi trưởng thành.

Các thụ thể CB2 phân bố chủ yếu ở các tế bào miễn dịch ngoại vi.Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các thụ thể CB2 cũng tồn tại trong thân não và tiểu não.Các thụ thể CB2 tồn tại trong vỏ não, thể vân, hồi hải mã, hạch hạnh nhân và vùng dưới đồi.Các thụ thể CB2 đóng một vai trò trong các chức năng cảm xúc và nhận thức.

Truyền tín hiệu của thụ thể CB1

Thụ thể CB1 chịu trách nhiệm truyền tín hiệu của các endocannabinoid trong não.AEA và 2-AG được giải phóng từ màng tế bào trước synap.Thụ thể CB1 được kích hoạt bằng cách khuếch tán và liên kết với thụ thể CB1 trước synap.Tín hiệu của thụ thể CB1 chủ yếu được truyền đến tế bào thông qua protein gi / o nhạy cảm k + được ghép nối của nó.Thụ thể CB1 được kích hoạt bởi protein này ức chế hoạt động của adenylate cyclase, giảm sản xuất adenosine monophosphate và làm suy yếu hoạt động của kinase A, Mở kênh k +, tăng dòng chảy k +, làm suy yếu phóng điện thần kinh và dẫn truyền xung, chặn dòng ca2 +, và cắt tắt kênh cần thiết để giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại các vị trí tiền synap.Sự dẫn truyền tín hiệu của thụ thể CB1 được điều chỉnh bởi cannabinoid nội sinh ảnh hưởng đến hoạt động của nhiều loại chất dẫn truyền thần kinh.

Thụ thể CB1 và ​​bệnh tâm thần phân liệt

Các thí nghiệm trên động vật đã phát hiện ra rằng thụ thể CB1 đóng một vai trò quan trọng trong bệnh tâm thần phân liệt.Khi chuột sử dụng thuốc đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDA) phency clidine (PCP), chúng sẽ tạo ra các triệu chứng giống như tâm thần phân liệt, chẳng hạn như tăng cường tập thể dục, hành vi rập khuôn, giảm hoạt động xã hội, v.v. Những triệu chứng này không được quan sát thấy ở chuột loại bỏ gen thụ thể CB1 (cb1ko).Thực nghiệm so sánh cho thấy chuột cb1ko có các triệu chứng giảm vận động và mất điều hòa.Loại bỏ gen của thụ thể CB1 đã thay đổi hành vi do PCP gây ra, và thụ thể CB1 đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh lý của tâm thần phân liệt.

Mật độ của các thụ thể PCP và CB1 trong vùng hạch hạnh nhân và vùng mặt lưng bụng tăng lên, điều này được phản ánh trong các vùng não liên quan chặt chẽ đến bệnh tâm thần phân liệt.Mật độ của thụ thể CB1 thay đổi, thụ thể CB1 giảm ở vỏ não trước trán, hồi hải mã, hạch nền và tiểu não, và tăng ở globus pallidus.

Bệnh lý và cơ chế của bệnh tâm thần phân liệt γ- Nhiều chất dẫn truyền thần kinh như axit aminobutyric, dopamine, 5-hydroxytryptamine và axit glutamic có tác dụng phức tạp.Thụ thể CB1 có thể trực tiếp hoặc gián tiếp điều chỉnh nhiều chất dẫn truyền thần kinh.Sau khi thụ thể CB1 được kích hoạt, kênh này được mở ra để kích thích dòng chảy dopamine từ thể vân, và dopamine được giải phóng từ rìa não giữa, vỏ não trước trán trung gian, vùng não giữa và vùng đệm não.Các triệu chứng tích cực của bệnh tâm thần phân liệt liên quan đến sự gia tăng giải phóng dopamine (đặc biệt là dopamine được giải phóng từ vùng rìa não giữa).

Cannabinoid làm giảm giải phóng acetylcholine ở vỏ não trước trán, hồi hải mã và thể vân, trong khi chất đối kháng thụ thể CB1 làm tăng nồng độ acetylcholine ở những khu vực này.Các hoạt động của norepinephrine trong đồi hải mã, tiểu não, vùng dưới đồi và vỏ não bị ức chế như chất chủ vận thụ thể CB1, chất đối kháng thụ thể CB1 làm giảm sự ức chế, và cannabinoid ức chế hoạt động của norepinephrine ở vùng dưới đồi và thể vân.Endocannabinoids hoạt động trên các thụ thể CB1 tại các đầu tận cùng của các tế bào thần kinh GABAergic và glutamatergic, kích hoạt nguồn tín hiệu nội phân tử của protein gi / o, dẫn đến sự ức chế ngắn hạn hoặc dài hạn đối với việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh trong mụn nước.Phương pháp này có tác dụng ở thân não, não giữa, thể vân, hồi hải mã, tiểu não, hạch hạnh nhân và các bộ phận khác.

Nghiên cứu các gen khác nhau của thụ thể CB1.Tính đa hình của gen thụ thể CB1 có mối quan hệ nhất định với bệnh tâm thần phân liệt.Sự biến đổi của gen này dẫn đến các kiểu hình khác nhau của bệnh tâm thần phân liệt.Trong nghiên cứu về tính đa hình lặp lại AAT của gen thụ thể CB1, người ta thấy rằng tính đa hình lặp lại AAT của gen thụ thể CB1 có liên quan đáng kể với bệnh tâm thần phân liệt.Các nghiên cứu khác về kiểu gen thụ thể CB1 không tìm thấy mối liên hệ quan trọng như vậy.Người ta thấy rằng những bệnh nhân nhạy cảm với thuốc có mức alen g thấp hơn so với những bệnh nhân không nhạy cảm, và việc xác định kiểu gen thụ thể CB1 không liên quan gì đến tính nhạy cảm với bệnh tật, điều này mang lại một hướng nghiên cứu mới.

Các thụ thể CB2 chủ yếu hoạt động trong hệ thống thần kinh ngoại vi, nhưng hệ thống trung ương không có chức năng đáng kể.Ngày càng có nhiều nghiên cứu về CB2 đã phát hiện ra rằng các thụ thể CB2 phân bố rộng rãi trong hệ thống trung tâm và đóng một vai trò trong cơ chế sinh học thần kinh của bệnh tâm thần phân liệt.Bằng cách so sánh nồng độ AEA trong máu của bệnh nhân tâm thần phân liệt và người tình nguyện khỏe mạnh, người ta thấy rằng sự thuyên giảm các triệu chứng tâm thần phân liệt đi kèm với sự giảm mức mRNA mã hóa thụ thể CB2 trong bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi, và thụ thể CB2 đóng một vai trò trong tâm thần. bệnh tật.

Endocannabinoids và tâm thần phân liệt

Thụ thể cần sa có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt, và mức độ cannabinoid nội sinh ở bệnh nhân tâm thần phân liệt có những thay đổi đáng kể.Nghiên cứu cho thấy mức AEA trong máu của bệnh nhân tâm thần phân liệt cao hơn so với người khỏe mạnh, và sự thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng của họ đi kèm với sự suy giảm đáng kể mức AEA, điều này cho thấy rằng trong bệnh tâm thần phân liệt nặng, cannabinoid nội sinh AEA tín hiệu thay đổi trong hệ thống trung tâm và trong máu.

Nghiên cứu cho thấy AEA tăng trong dịch não tủy của bệnh nhân tâm thần phân liệt cấp tính và tăng trong dịch não tủy của những bệnh nhân giai đoạn đầu không điều trị bằng thuốc.Sự thay đổi mức AEA trong dịch não tủy có tương quan nghịch với các triệu chứng.Mức AEA tăng là do hệ thống trung tâm tự điều chỉnh và đóng vai trò tự bảo vệ.Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng cannabidiol (CBD), một chất đối kháng thụ thể cannabidiol, ức chế sự suy thoái của AEA, và việc cải thiện tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có liên quan đến sự gia tăng mức AEA huyết thanh.Người ta còn thấy rằng AEA đóng một vai trò bảo vệ trong cơ chế bệnh lý của bệnh tâm thần phân liệt.

Thuốc đối kháng thụ thể CB1 và ​​bệnh tâm thần phân liệt

Trong quá trình tối ưu hóa thuốc kháng histamine phân tử nhỏ, các nhà nghiên cứu đã tổng hợp clozapine để trở thành một loại thuốc không điển hình đại diện.Clozapine có thể kiểm soát cảm xúc tốt hơn và giảm các phản ứng ngoài đĩa đệm.Có nhiều khiếm khuyết trong clozapine như việc cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức vẫn chưa đạt yêu cầu, chưa tạo được hiệu quả điều trị đầy đủ cho nhiều bệnh nhân.Tác dụng phụ của các loại thuốc hiện có gây tổn hại đến sức khỏe của người bệnh và giảm chất lượng cuộc sống, Chúng ta cần tìm ra các loại thuốc mới hoặc thuốc kết hợp.

Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các chất đối kháng thụ thể CB1 đã trở thành một chủ đề nóng, và thụ thể CB1 đã trở thành một loại thuốc chống tâm thần phân liệt mới.CBD là một trong những thành phần chính của cây cần sa.CBD là một chất đối kháng của thụ thể CB1, ức chế sự tái hấp thu và phân hủy AEA, đồng thời có tác dụng bảo vệ thần kinh và chống oxy hóa.

Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng CBD đóng một vai trò trong việc chống lại bệnh tâm thần phân liệt.Trong các thí nghiệm trên mô hình động vật tâm thần phân liệt cơ bản dopamine và glutamate, CBD có một vai trò quan trọng trong việc chống lại bệnh tâm thần phân liệt.CBD làm giảm bớt chuyển động kích thích gây ra bởi ketamine đối kháng thụ thể NMDA ở chuột sử dụng chất chủ vận thụ thể D-2, đảo ngược sự ức chế xung trước gây ra bởi chất đối kháng thụ thể NMDA MK-801, và CBD đối kháng Δ 9-THC gây ra tác dụng loạn thần, làm giảm các triệu chứng loạn thần ở bệnh nhân với ketamine hoặc bệnh Parkinson.

Nhìn về phía trước

Thụ thể cần sa Các thụ thể CB1 và ​​CB2 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh lý của bệnh tâm thần phân liệt và trở thành một hướng điều trị mới trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt.Cannabinoid nội sinh đóng vai trò bảo vệ trong cơ chế bệnh lý của bệnh tâm thần phân liệt.Vai trò chính xác của hệ thống cần sa nội sinh trong sinh lý bệnh của bệnh tâm thần phân liệt vẫn chưa được biết và cần nghiên cứu thêm.Các thụ thể cần sa phân bố rộng rãi trong cơ thể con người.Đó là một cách và hướng mới cho việc phát triển các loại thuốc cần sa để kích hoạt hoặc đối kháng với các thụ thể cần sa cho các mục đích điều trị