سیستم اندوکانابینوئید

سیستم اندوکانابینوئید

سیستم اندوکانابینوئید (ECS) سیستمی متشکل از گیرنده های کانابینوئید، لیگاندهای کانابینوئید، آنزیم ها و پروتئین هایی است که آنها را سنتز، انتقال و تجزیه می کند.ECs و 2-arachi-donoylglycerol (2-AG) و n-arachidonoylethanolamide (AEA) به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند.عوامل مختلفی مانند گیرنده های متابولیک (مانند دوپامین) یا گیرنده های یونی (مانند ca2+)، برای سنتز ECs مفید هستند.گیرنده های CB1 و گیرنده های CB2 روی سطح سلول قرار دارند.گیرنده های CB1 در کل مغز توزیع شده و غنی از عقده های پایه، هیپوکامپ و سایر مناطق هستند و در تنظیم شکل پذیری سیناپسی شرکت می کنند.گیرنده CB2 در بافت نرمال مغز در میکروگلیای فعال شده پس از تحریک مزمن پیش التهابی تنظیم می شود.ECS زمانی که بدن به آن نیاز دارد روی سیناپس ها عمل می کند.

CB1 عمدتاً در سیستم عصبی مرکزی و محیطی و در بافت‌های مختلف محیطی از جمله قلب و عروق خونی وجود دارد.CB2 عمدتاً در سیستم ایمنی و سلول های خونساز، سیستم عصبی مرکزی و قلب توزیع می شود.کانابینوئیدها در اتساع عروق، برادی کاردی، افت فشار خون، مهار انقباض میوکارد، ضد التهاب و محافظت از سلول های اندوتلیال نقش دارند.کانابینوئیدها چشم انداز کاربرد گسترده ای در پیشگیری و درمان بیماری های قلبی عروقی دارند.

نقش ECs در بیماری های قلبی عروقی

گیرنده های CB1 در مخچه، گانگلیون های پایه، هیپوکامپ و قشر مغز توزیع می شوند.در سایر نواحی مانند ساقه مغز که مرکز تنظیم کننده عملکرد تنفسی و قلبی عروقی در آن قرار دارد، یافت می شود.در سیستم قلبی عروقی، گیرنده های CB1 در میوکارد، سلول های اندوتلیال عروقی و سلول های ماهیچه صاف قرار دارند.مطالعات نشان داده اند که قلب می تواند التهاب، اکسیداسیون و فیبروز را تحت شرایط بیماری، زمانی که CB1 فعال می شود، افزایش دهد.این اثرات شامل افزایش تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن، سایتوکین‌های التهابی، مولکول‌های چسبندگی، مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز و تجمع کلاژن است.در مقایسه با سایر داروهای ضد التهابی برای درمان آترواسکلروز، مهار دارویی سیگنال گیرنده CB1 دارای مزیت اثر ضد آترواسکلروتیک با اجتناب از التهاب عروقی و بهبود پیش آگهی پس از انفارکتوس میوکارد است.

گیرنده CB2 در قلب، سلول های اندوتلیال عروق کرونر و سلول های ماهیچه صاف بیان می شود.گیرنده CB2 در سلول های ایمنی مانند لکوسیت ها و ماکروفاژها بیان می شود.این سلول ها در کنترل التهاب و آسیب بافت قلبی شرکت می کنند.فعال شدن گیرنده CB2 دارای عملکرد ضد فیبروز در پوست و قلب است.فعال سازی فارماکولوژیک گیرنده CB2 در آزمایش اسکلروز سیستمیک مدل بلئومایسین (SSC) نه تنها ضخامت پوست و تجمع کلاژن در اطراف رگ های خونی را کاهش می دهد، بلکه از دگرانولاسیون ماست سل و نفوذ ماکروفاژها در پوست جلوگیری می کند.

فعال شدن گیرنده CB2 باعث ایجاد اثرات ضد التهابی و ضد فیبروز می شود.در مدل تجربی فیبروز بینابینی میوکارد، فعال شدن گیرنده CB2 افزایش کلاژن نوع I را کاهش داد و موش های دارای کمبود کلاژن نوع III CB2 به پیشرفت فیبروز پس از انفارکتوس میوکارد (MI) حساس تر هستند.

غلظت و بازدارنده کانابینوئید درون زا ترکیبات اصلی هستند که از تخریب جلوگیری می کنند.اثرات مثبت مهارکننده ها در بسیاری از حالات پاتولوژیک از جمله سیستم عصبی، بیماری های گوارشی و قلبی عروقی، فشار خون بالا و بیماری های عروق مغزی، افزایش تنش کانابینوئید درون زا و کاهش سطح واسطه های لیپیدی دخیل در مقاومت به انسولین مورد مطالعه قرار گرفته است. مکانیسم محافظتی قلب را تحریک می کند.مهارکننده‌ها فشار خون را کاهش می‌دهند و تنظیم‌کننده متابولیسم لیپید میوکارد در فشار خون خودبخودی هستند.

تنظیم ECS بر عملکرد قلب و عروق

اثرات قلبی همزمان در میوسیت های دهلیزی، گیرنده های CB1 و CB2 متعلق به گیرنده های جفت شده با پروتئین G وجود دارد.کانابینوئیدهای درون زا از طریق گیرنده های CB1 در تنظیم عملکرد قلبی عروقی شرکت می کنند.مطالعات نشان داده اند که آگونیست های گیرنده کانابینوئید CB1 درون زا انقباض دهلیزی را به روشی وابسته به غلظت کاهش می دهند.گیرنده های CB1 پیش سیناپسی با اعصاب سمپاتیک آزادسازی نوراپی نفرین را مهار می کنند.اثر کاهش ضربان قلب، سیستولیک و دیاستولیک میوکارد توسط آنتاگونیست گیرنده CB1 مسدود شد.اندوکانابینوئیدها در تنظیم عملکرد سیستولیک و دیاستولیک میوکارد و ضربان قلب از طریق یک مسیر مستقل از گیرنده CB1 نقش دارند.

کانابینوئید در درمان بیماری های قلبی عروقی

فیبروز قلبی یک بیماری پاتولوژیک عمده است که با بیماری های قلبی عروقی متعددی همراه است.با تجمع غیر طبیعی پروتئین های ماتریکس خارج سلولی در قلب، همراه با فعال شدن فیبروبلاست های قلبی مشخص می شود.این دو جزء اکثر شرایط پاتولوژیک قلبی هستند پس از آسیب ایسکمی یا فشار بیش از حد، قلب تحت یک فرآیند بازسازی پویا قرار می گیرد که توسط کاردیومیوسیت ها، سلول های اندوتلیال، سلول های ایمنی و فیبروبلاست های قلبی هماهنگ می شود.توانایی ترمیم میوکارد کم است و بازسازی فیبروز بطنی در بیماری های مرتبط با مرگ حاد سلول های میوکارد رخ می دهد.فیبروبلاست‌های میوکارد از میوفیبروبلاست‌هایی که سیتوکین‌های پیش‌التهابی تولید می‌کنند متمایز می‌شوند که منجر به تکثیر غیر میوسیت‌ها و افزایش تولید پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی (ECM) مانند فیبرونکتین و رسوب کلاژن در بافت میوکارد می‌شود.

برای مطالعه چگونگی جلوگیری از آسیب میوکارد مرتبط با ایمنی و میوکاردیت خود ایمنی با افزایش اثرات محافظتی و ضد التهابی CBD در گیرنده آدنوزین A2A، کاهش آسیب اولیه میوکارد توسط CBD با رویدادهای حاد مانند استرس اکسیداتیو و فعال شدن مسیر سیگنالینگ مرگ مرتبط است. در واقع، CBD فیبروز میوکارد مرتبط با دیابت را کاهش می دهد.نقش جدید CBD در بیماری های قلبی عروقی در مدل موش، موش های معیوب مقاومت قوی تری در برابر استرس اکسیداتیو مربوط به بیماری های قلبی عروقی دارند.فرسایش CBD از میوکارد موش در برابر ایسکمی خونرسانی مجدد و عدم محافظت آن در برابر آترواسکلروز محافظت می کند.

نقش ECs در بیماری های قلبی عروقی

گیرنده های CB1 در مخچه، گانگلیون های پایه، هیپوکامپ و قشر مغز توزیع می شوند.در سایر نواحی مانند ساقه مغز که مرکز تنظیم کننده عملکرد تنفسی و قلبی عروقی در آن قرار دارد، یافت می شود.در سیستم قلبی عروقی، گیرنده های CB1 در میوکارد، سلول های اندوتلیال عروقی و سلول های ماهیچه صاف قرار دارند.مطالعات نشان داده اند که قلب می تواند التهاب، اکسیداسیون و فیبروز را تحت شرایط بیماری، زمانی که CB1 فعال می شود، افزایش دهد.این اثرات شامل افزایش تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن، سایتوکین‌های التهابی، مولکول‌های چسبندگی، مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز و تجمع کلاژن است.در مقایسه با سایر داروهای ضد التهابی برای درمان آترواسکلروز، مهار دارویی سیگنال گیرنده CB1 دارای مزیت اثر ضد آترواسکلروتیک با اجتناب از التهاب عروقی و بهبود پیش آگهی پس از انفارکتوس میوکارد است.

گیرنده CB2 در کنترل التهاب و آسیب بافت قلبی در میوسیت های قلبی، سلول های اندوتلیال عروق کرونر، سلول های ماهیچه صاف، لکوسیت ها و ماکروفاژها نقش دارد.گیرنده CB2 نقش محافظت از قلب را دارد فعال شدن گیرنده CB2 دارای عملکرد ضد فیبروز در پوست و قلب است.فعال سازی فارماکولوژیک گیرنده CB2 در آزمایش اسکلروز سیستمیک مدل بلئومایسین (SSC) نه تنها ضخامت پوست و تجمع کلاژن در اطراف رگ های خونی را کاهش می دهد، بلکه از دگرانولاسیون ماست سل و نفوذ ماکروفاژها در پوست جلوگیری می کند.

فعال شدن گیرنده CB2 باعث ایجاد اثرات ضد التهابی و ضد فیبروز می شود.در مدل تجربی فیبروز بینابینی میوکارد، فعال شدن گیرنده CB2 افزایش کلاژن نوع I را کاهش داد و موش های دارای کمبود کلاژن نوع III CB2 به پیشرفت فیبروز پس از انفارکتوس میوکارد (MI) حساس تر هستند.

چشم انداز و آینده

کانابینوئید ECS نقش مهمی در تنظیم فرآیندهای قلبی عروقی ایفا می کند و تنظیم تنش ECB روشی امیدوارکننده برای درمان بیماری های قلبی در نظر گرفته می شود.این روش برای بیماری های مختلف مانند معادل متابولیک و فیبروز قلبی مفید است.با توجه به پیچیدگی قابل توجه ECs، اثر مدولاسیون ECS نیاز به مطالعه بیشتر دارد.تحقیقات جدید جهت گیری تحقیقاتی را برای بهبود فرآیند شناسایی داروهای جدید و اهداف درمانی فراهم می کند.مطالعه عمیق مداوم بر روی مکانیسم قلبی عروقی ECS راه جدیدی را برای پیشگیری و درمان انواع بیماری های قلبی عروقی ارائه خواهد کرد.