Sistem ganja endogen dan skizofrenia

Sistem ganja endogen dan skizofrenia

Skizofrenia adalah penyakit otak kronis, dengan tingkat kejadian destruktif yang serius, sekitar 1%, sebagian besar pada masa remaja akhir dan dewasa awal.Manifestasi utama skizofrenia adalah fungsi psikologis yang abnormal dan perilaku yang tidak teratur, yang dapat dibagi menjadi tiga kategori: (1) gejala positif, terutama termasuk halusinasi, delusi, gangguan memori, gangguan gerakan, dll;(2) Gejala negatif, terutama termasuk penghindaran sosial, inisiatif menurun, penilaian yang salah, hambatan pemecahan masalah, dll;(3) Gejala kognitif, yang merupakan gejala inti skizofrenia, terutama melibatkan perhatian, pembelajaran, memori dan disfungsi eksekutif.Beberapa hipotesis telah dikembangkan, seperti hipotesis perkembangan saraf, neurotransmiter dopamin dan NMDA.Para peneliti mengusulkan penelitian tentang ganja endogen pada skizofrenia.Patogenesis skizofrenia terkait dengan sistem kanabis endogen, terutama aktivasi reseptor CB1 yang berlebihan.

Sistem ganja endogen.

Sistem kanabis endogen terdiri dari reseptor kanabis, kanabinoid endogen, dan enzim pendegradasi kanabinoid, yang mengatur banyak fungsi penting tubuh manusia, seperti kognisi, emosi, tidur, nyeri, motivasi, dan sebagainya.Selain itu, ia memiliki efek pada kontrol olahraga, regulasi kardiovaskular, aktivitas endokrin, metabolisme energi, respons imun, dll. Sistem ganja endogen ada di sirkuit saraf respons stres.Ini adalah sistem saraf endogen.Ini diaktifkan di bawah beberapa kondisi neuropatologis dan berperan dalam homeostasis.

Reseptor ganja CB1 dan CB2 termasuk dalam keluarga reseptor berpasangan G-protein (GPCRs).Reseptor CB1 terutama didistribusikan di sistem pusat, dengan konsentrasi tinggi di area kontrol sensorik dan motorik seperti ganglia basal, hipokampus, globus pallidus, substansia nigra dan otak kecil.Ini memainkan peran penting dalam motivasi dan kognisi.Daerah ini terkait erat dengan patogenesis skizofrenia.Reseptor CB1 terutama ada di presinaptik neuron pusat dan perifer dan menghambat pelepasan neurotransmiter lain, yang juga merupakan peran utama sistem kanabis endogen.Jumlah reseptor CB1 di otak meningkat secara bertahap sejak lahir hingga dewasa.

Reseptor CB2 terutama didistribusikan di sel imun perifer.Studi telah menemukan bahwa reseptor CB2 juga ada di batang otak dan otak kecil.Reseptor CB2 ada di korteks serebral, striatum, hipokampus, amigdala, dan hipotalamus.Reseptor CB2 berperan dalam fungsi emosional dan kognitif.

Transduksi sinyal reseptor CB1

Reseptor CB1 bertanggung jawab atas transduksi sinyal endocannabinoid di otak.AEA dan 2-AG dilepaskan dari membran sel prasinaps.Reseptor CB1 diaktifkan oleh difusi dan mengikat dengan reseptor CB1 presinaptik.Sinyal reseptor CB1 terutama ditransmisikan ke sel melalui protein gi/o sensitif k+ yang digabungkan.Reseptor CB1 yang diaktifkan oleh protein ini menghambat aktivitas adenilat siklase, mengurangi produksi adenosin monofosfat, dan melemahkan aktivitas kinase A, Membuka saluran k+, meningkatkan aliran keluar k+, melemahkan pelepasan neuron dan konduksi pulsa, memblokir masuknya ca2+, dan memotong dari saluran yang diperlukan untuk pelepasan neurotransmitter di situs presinaptik.Transduksi sinyal reseptor CB1 yang diatur oleh cannabinoid endogen mempengaruhi aktivitas berbagai neurotransmiter.

Reseptor CB1 dan Skizofrenia

Percobaan pada hewan telah menemukan bahwa reseptor CB1 memainkan peran penting dalam skizofrenia.Ketika tikus menggunakan N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDA) receptor antagonist phency clidine (PCP), mereka akan menghasilkan gejala seperti skizofrenia, seperti peningkatan olahraga, perilaku stereotip, penurunan aktivitas sosial, dll. Gejala ini tidak diamati pada tikus knockout gen reseptor CB1 (cb1ko).Perbandingan eksperimental menunjukkan bahwa tikus cb1ko memiliki gejala penurunan gerakan dan ataksia.Knockout gen reseptor CB1 mengubah perilaku yang disebabkan oleh PCP, dan reseptor CB1 memainkan peran penting dalam mekanisme patologis skizofrenia.

Kepadatan reseptor PCP dan CB1 di amigdala dan area tegmental dorsal ventral meningkat, yang tercermin di area otak yang terkait erat dengan skizofrenia.Kepadatan reseptor CB1 berubah, reseptor CB1 menurun di korteks prefrontal, hippocampus, ganglia basal dan otak kecil, dan meningkat di globus pallidus.

Patologi dan mekanisme skizofrenia - Banyak neurotransmiter seperti asam aminobutirat, dopamin, 5-hidroksitriptamin dan asam glutamat memiliki efek yang kompleks.Reseptor CB1 dapat secara langsung atau tidak langsung mengatur banyak neurotransmiter.Setelah reseptor CB1 diaktifkan, saluran dibuka untuk merangsang aliran keluar dopamin dari striatum, dan dopamin dilepaskan dari margin otak tengah, korteks prefrontal medial, wilayah otak tengah dan substansia nigra.Gejala positif skizofrenia berhubungan dengan peningkatan pelepasan dopamin (terutama dopamin yang dilepaskan dari wilayah margin otak tengah).

Cannabinoid menurunkan pelepasan asetilkolin di korteks prefrontal medial, hipokampus dan striatum, sementara antagonis reseptor CB1 meningkatkan konsentrasi asetilkolin di area ini.Aktivitas norepinefrin di hipokampus, otak kecil, hipotalamus dan korteks serebral dihambat sebagai agonis reseptor CB1, antagonis reseptor CB1 melemahkan penghambatan, dan cannabinoid menghambat aktivitas norepinefrin di hipotalamus dan striatum.Endocannabinoids bekerja pada reseptor CB1 di terminal aksonal neuron GABAergic dan glutamatergic, mengaktifkan hilir sinyal protein intramolekul gi / o, menghasilkan penghambatan jangka pendek atau jangka panjang dari pelepasan neurotransmiter di vesikel.Cara ini berpengaruh pada batang otak, otak tengah, striatum, hippocampus, cerebellum, amigdala dan bagian lainnya.

Studi tentang gen yang berbeda dari reseptor CB1.Polimorfisme gen reseptor CB1 memiliki hubungan tertentu dengan skizofrenia.Variasi gen ini menyebabkan fenotipe skizofrenia yang berbeda.Dalam studi polimorfisme berulang AAT gen reseptor CB1, ditemukan bahwa polimorfisme berulang AAT gen reseptor CB1 secara signifikan terkait dengan skizofrenia.Studi lain tentang genotipe reseptor CB1 tidak menemukan hubungan yang begitu penting.Ditemukan bahwa pasien yang sensitif terhadap obat memiliki tingkat alel g yang lebih rendah daripada pasien yang tidak sensitif, dan genotipe reseptor CB1 tidak ada hubungannya dengan kerentanan terhadap penyakit, yang memberikan arah baru untuk penelitian.

Reseptor CB2 terutama bekerja di sistem saraf tepi, tetapi sistem pusat tidak memiliki fungsi yang signifikan.Semakin banyak penelitian tentang CB2 telah menemukan bahwa reseptor CB2 didistribusikan secara luas di sistem pusat dan berperan dalam mekanisme neurobiologis skizofrenia.Dengan membandingkan kadar AEA dalam darah pasien skizofrenia dan sukarelawan sehat, ditemukan bahwa remisi gejala skizofrenia disertai dengan penurunan kadar mRNA yang mengkode reseptor CB2 di monosit darah perifer, dan reseptor CB2 berperan dalam gangguan mental. penyakit.

Endocannabinoid dan skizofrenia

Reseptor ganja terkait dengan skizofrenia, dan tingkat cannabinoid endogen pada pasien skizofrenia memiliki perubahan yang signifikan.Studi ini menemukan bahwa tingkat AEA dalam darah pasien skizofrenia lebih tinggi daripada orang sehat, dan remisi gejala klinis mereka disertai dengan penurunan tingkat AEA yang signifikan, yang menunjukkan bahwa pada skizofrenia parah, cannabinoid endogen AEA sinyal berubah di sistem pusat dan dalam darah.

Studi ini menemukan bahwa AEA meningkat dalam cairan serebrospinal pasien dengan skizofrenia akut, dan meningkat dalam cairan serebrospinal pasien awal tanpa pengobatan.Perubahan kadar AEA dalam cairan serebrospinal berkorelasi negatif dengan gejala.Peningkatan level AEA disebabkan oleh pengaturan diri dari sistem pusat dan memainkan peran perlindungan diri.Studi telah menemukan bahwa cannabidiol (CBD), antagonis reseptor cannabidiol, menghambat degradasi AEA, dan peningkatan kondisi klinis pasien terkait dengan peningkatan kadar serum AEA.Lebih lanjut ditemukan bahwa AEA memainkan peran protektif dalam mekanisme patologis skizofrenia.

Antagonis reseptor CB1 dan skizofrenia

Dalam proses mengoptimalkan antihistamin molekul kecil, para peneliti mensintesis clozapine menjadi obat atipikal yang representatif.Clozapine dapat lebih mengontrol emosi dan mengurangi reaksi ekstravertebral.Ada banyak kekurangan dalam clozapine, seperti perbaikan gangguan kognitif yang masih belum memuaskan, dan tidak dapat menghasilkan efek pengobatan yang cukup untuk banyak pasien.Efek samping obat yang ada merusak kesehatan pasien dan menurunkan kualitas hidup, perlu dicari obat baru atau obat kombinasi.

Studi telah menemukan bahwa antagonis reseptor CB1 telah menjadi topik hangat, dan reseptor CB1 telah menjadi obat anti skizofrenia baru.CBD adalah salah satu komponen utama tanaman ganja.CBD adalah antagonis reseptor CB1, yang menghambat reabsorpsi dan degradasi AEA, dan memiliki efek neuroprotektif dan antioksidan.

Studi telah menemukan bahwa CBD berperan dalam memerangi skizofrenia.Dalam percobaan model hewan skizofrenia dasar dopamin dan glutamat, CBD memiliki peran penting dalam memerangi skizofrenia.CBD meredakan gerakan rangsang yang diinduksi oleh antagonis reseptor NMDA ketamin pada tikus yang menggunakan agonis reseptor D-2, membalikkan penghambatan denyut sebelumnya yang diinduksi oleh antagonis reseptor NMDA MK-801, dan CBD memusuhi 9-THC yang diinduksi efek psikotik, mengurangi gejala psikotik pada pasien dengan ketamin atau penyakit Parkinson.

Melihat ke depan

Reseptor ganja Reseptor CB1 dan CB2 memainkan peran penting dalam mekanisme patologis skizofrenia dan menjadi arah pengobatan baru untuk pengobatan skizofrenia.Cannabinoid endogen memainkan peran protektif dalam mekanisme patologis skizofrenia.Peran pasti sistem ganja endogen dalam patofisiologi skizofrenia masih belum diketahui, dan diperlukan lebih banyak penelitian.Reseptor ganja tersebar luas di tubuh manusia.Ini adalah cara dan arah baru untuk pengembangan obat ganja untuk mengaktifkan atau memusuhi reseptor ganja untuk tujuan terapeutik