Endojen esrar sistemi ve şizofreni

Endojen esrar sistemi ve şizofreni

Şizofreni, çoğunlukla geç ergenlik ve erken yetişkinlik döneminde, ciddi yıkıcı, yaklaşık %1'lik bir insidans oranına sahip kronik bir beyin hastalığıdır.Şizofreninin ana belirtileri, anormal psikolojik işlevler ve düzensiz davranışlardır ve bunlar üç kategoriye ayrılabilir: (1) esas olarak halüsinasyonlar, sanrılar, hafıza bozuklukları, hareket bozuklukları vb. dahil olmak üzere pozitif semptomlar;(2) Sosyal kaçınma, inisiyatifte azalma, yanlış yargılama, problem çözme engelleri vb. dahil olmak üzere olumsuz belirtiler;(3) Şizofreninin temel belirtileri olan bilişsel belirtiler, temel olarak dikkat, öğrenme, hafıza ve yürütücü işlev bozukluğunu içerir.Nörogelişimsel hipotez, dopamin ve NMDA nörotransmitterleri gibi çeşitli hipotezler geliştirilmiştir.Araştırmacılar, şizofrenide endojen esrar üzerine araştırmayı önerdiler.Şizofreninin patogenezi, endojen esrar sistemi, özellikle CB1 reseptörünün aşırı aktivasyonu ile ilgilidir.

Endojen esrar sistemi.

Endojen esrar sistemi, insan vücudunun biliş, duygu, uyku, ağrı, motivasyon vb. gibi birçok önemli işlevini düzenleyen esrar reseptörleri, endojen kannabinoidler ve kannabinoid parçalayıcı enzimlerden oluşur.Ek olarak, egzersiz kontrolü, kardiyovasküler düzenleme, endokrin aktivite, enerji metabolizması, bağışıklık tepkisi vb. üzerinde etkileri vardır. Endojen esrar sistemi, stres tepkisinin nöral devresinde bulunur.Endojen bir nöroprotektif sistemdir.Bazı nöropatolojik durumlarda aktive olur ve homeostazda rol oynar.

Esrar reseptörleri CB1 ve CB2, G-proteinine bağlı reseptörler (GPCR'ler) ailesine aittir.CB1 reseptörü esas olarak merkezi sistemde dağılır ve bazal ganglionlar, hipokampus, globus pallidus, substantia nigra ve serebellum gibi duyusal ve motor kontrol alanlarında yüksek konsantrasyonla dağıtılır.Motivasyon ve bilişte önemli bir rol oynar.Bu bölgeler şizofreni patogenezi ile yakından ilişkilidir.CB1 reseptörleri esas olarak merkezi ve periferik nöronların presinaptiklerinde bulunur ve aynı zamanda endojen esrar sisteminin önemli bir rolü olan diğer nörotransmiterlerin salınımını engeller.Beyindeki CB1 reseptörlerinin sayısı doğumdan yetişkinliğe kadar kademeli olarak artar.

CB2 reseptörleri esas olarak periferik bağışıklık hücrelerinde dağıtılır.Çalışmalar, CB2 reseptörlerinin beyin sapı ve beyincikte de bulunduğunu bulmuştur.CB2 reseptörleri serebral korteks, striatum, hipokampus, amigdala ve hipotalamusta bulunur.CB2 reseptörleri duygusal ve bilişsel işlevlerde rol oynar.

CB1 reseptörünün sinyal iletimi

CB1 reseptörü, beyindeki endokannabinoidlerin sinyal iletiminden sorumludur.AEA ve 2-AG, presinaptik hücre zarından salınır.CB1 reseptörü, difüzyon ve presinaptik CB1 reseptörü ile bağlanma ile aktive edilir.CB1 reseptörünün sinyali esas olarak hücreye kenetli k+ duyarlı gi/o proteini yoluyla iletilir.Bu protein tarafından aktive edilen CB1 reseptörü, adenilat siklazın aktivitesini inhibe eder, adenozin monofosfat üretimini azaltır ve kinaz A'nın aktivitesini zayıflatır, k+ kanalını açar, k+ çıkışını arttırır, nöronal deşarjı ve nabız iletimini zayıflatır, ca2+ girişini bloke eder ve keser. presinaptik bölgelerde nörotransmitter salınımı için gerekli kanalın dışına çıkar.Endojen kanabinoid tarafından düzenlenen CB1 reseptör sinyal iletimi, çeşitli nörotransmiterlerin aktivitelerini etkiler.

CB1 reseptörü ve şizofreni

Hayvan deneyleri, CB1 reseptörünün şizofrenide önemli bir rol oynadığını bulmuştur.Fareler N-metil-D-aspartik asit reseptörü (NMDA) reseptör antagonisti fensi klidin (PCP) kullandıklarında, artan egzersiz, stereotipik davranış, azalmış sosyal aktiviteler vb. gibi şizofreni benzeri semptomlar üreteceklerdir. Bu semptomlar gözlemlenmedi. CB1 reseptör geni nakavt (cb1ko) farelerinde.Deneysel karşılaştırma, cb1ko farelerinin azalmış hareket ve ataksi semptomlarına sahip olduğunu gösterdi.CB1 reseptör gen nakavtı, PCP'nin neden olduğu davranışı değiştirdi ve CB1 reseptörü şizofreninin patolojik mekanizmasında önemli bir rol oynadı.

Amigdala ve ventral dorsal tegmental alandaki PCP ve CB1 reseptörlerinin yoğunluğu artmış, bu da şizofreni ile yakından ilişkili beyin bölgelerine yansımıştır.CB1 reseptörlerinin yoğunluğu değişti, CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, bazal ganglion ve serebellumda azaldı, globus pallidusta arttı.

Şizofreninin patolojisi ve mekanizması γ- Aminobütirik asit, dopamin, 5-hidroksitriptamin ve glutamik asit gibi birçok nörotransmitterin karmaşık etkileri vardır.CB1 reseptörü, birçok nörotransmitteri doğrudan veya dolaylı olarak düzenleyebilir.CB1 reseptörü aktive edildikten sonra, striatumdan dopamin çıkışını uyarmak için kanal açılır ve orta beyin marjından, medial prefrontal korteksten, orta beyin bölgesinden ve önemli nigradan dopamin salınır.Şizofreninin pozitif belirtileri, dopamin salınımının artmasıyla (özellikle orta beyin kenar bölgesinden salınan dopamin) ilişkilidir.

Kannabinoid, medial prefrontal korteks, hipokampus ve striatumda asetilkolin salınımını azaltırken, CB1 reseptör antagonisti bu alanlarda asetilkolin konsantrasyonunu arttırdı.Norepinefrinin hipokampus, serebellum, hipotalamus ve serebral korteksteki aktiviteleri, CB1 reseptör agonistleri, CB1 reseptör antagonistleri inhibisyonu hafiflettiği ve kanabinoidin hipotalamus ve striatumdaki norepinefrin aktivitelerini inhibe ettiği için inhibe edildi.Endokannabinoidler, GABAerjik ve glutamaterjik nöronların aksonal terminallerindeki CB1 reseptörleri üzerinde etki ederek, gi/o proteini molekül içi sinyallerin aşağı akışını aktive ederek veziküllerdeki nörotransmitterlerin salınımının kısa süreli veya uzun süreli inhibisyonu ile sonuçlanır.Bu yöntemin beyin sapı, orta beyin, striatum, hipokampus, beyincik, amigdala ve diğer kısımlarda etkisi vardır.

CB1 reseptörünün farklı genleri üzerinde çalışma.CB1 reseptör geninin polimorfizminin şizofreni ile belirli bir ilişkisi vardır.Bu genin varyasyonu, farklı şizofreni fenotiplerine yol açar.CB1 reseptör geninin AAT tekrar polimorfizmi çalışmasında, CB1 reseptör geninin AAT tekrar polimorfizminin şizofreni ile anlamlı şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur.CB1 reseptör genotiplemesi üzerine yapılan diğer çalışmalar, bu kadar önemli bir bağlantı bulamadı.İlaca duyarlı hastaların, duyarsız hastalara göre daha düşük alel g seviyelerine sahip olduğu ve CB1 reseptör genotiplemesinin hastalığa duyarlılıkla hiçbir ilgisi olmadığı, bu da araştırmalar için yeni bir yön sağlar.

CB2 reseptörleri esas olarak periferik sinir sisteminde hareket eder, ancak merkezi sistemin önemli bir işlevi yoktur.CB2 üzerine giderek daha fazla çalışma, CB2 reseptörlerinin merkezi sistemde yaygın olarak dağıldığını ve şizofreninin nörobiyolojik mekanizmasında rol oynadığını bulmuştur.Şizofreni hastalarının ve sağlıklı gönüllülerin kanındaki AEA düzeyleri karşılaştırıldığında, şizofrenik semptomların remisyonuna periferik kan monositlerinde CB2 reseptörünü kodlayan mRNA düzeyinde azalmanın eşlik ettiği ve CB2 reseptörünün mental olarak rol oynadığı bulundu. hastalıklar.

Endokannabinoidler ve şizofreni

Esrar reseptörü şizofreni ile ilişkilidir ve şizofreni hastalarında endojen kannabinoid düzeyinde önemli değişiklikler vardır.Çalışma, şizofreni hastalarının kanındaki AEA seviyesinin sağlıklı insanlarınkinden daha yüksek olduğunu ve klinik semptomlarının azalmasına AEA seviyesinde önemli bir düşüşün eşlik ettiğini bulmuştur, bu da şiddetli şizofrenide AEA endojen kanabinoidin olduğunu göstermiştir. merkezi sistemde ve kanda sinyal değişti.

Çalışma, akut şizofreni hastalarının beyin omurilik sıvısında AEA'nın arttığını ve ilaç tedavisi görmeyen erken hastaların beyin omurilik sıvısında arttığını buldu.Beyin omurilik sıvısındaki AEA düzeyindeki değişiklik semptomlarla negatif ilişkiliydi.AEA seviyesinin artması, merkezi sistemin kendi kendini düzenlemesinden kaynaklandı ve kendini koruma rolü oynadı.Çalışmalar, bir kannabidiol reseptör antagonisti olan kannabidiolün (CBD) AEA'nın bozulmasını engellediğini ve hastaların klinik durumunun iyileşmesinin serum AEA seviyesinin artmasıyla ilişkili olduğunu bulmuştur.Ayrıca AEA'nın şizofreninin patolojik mekanizmasında koruyucu bir rol oynadığı bulunmuştur.

CB1 reseptör antagonistleri ve şizofreni

Küçük moleküllü antihistaminikleri optimize etme sürecinde, araştırmacılar tipik bir atipik ilaç haline gelmek için klozapin sentezlediler.Klozapin duyguları daha iyi kontrol edebilir ve ekstravertebral reaksiyonları azaltabilir.Klozapin'de bilişsel bozulmanın düzelmesinin hala yetersiz olması ve birçok hasta için yeterli tedavi etkisi üretememesi gibi birçok eksiklikler vardır.Mevcut ilaçların yan etkileri hastaların sağlığına zarar verir ve yaşam kalitesini düşürür, Yeni ilaçlar veya kombinasyon ilaçları bulmamız gerekir.

Çalışmalar, CB1 reseptör antagonistlerinin sıcak bir konu haline geldiğini ve CB1 reseptörünün yeni bir anti şizofreni ilacı haline geldiğini bulmuştur.CBD, kenevir bitkisinin ana bileşenlerinden biridir.CBD, AEA'nın yeniden emilimini ve bozulmasını engelleyen ve nöroprotektif ve antioksidan etkilere sahip olan CB1 reseptörünün bir antagonistidir.

Çalışmalar, CBD'nin şizofreni ile mücadelede rol oynadığını bulmuştur.Dopamin ve glutamat temel şizofreni hayvan modellerinin deneylerinde CBD, şizofreni ile mücadelede önemli bir role sahiptir.CBD, D-2 reseptör agonistleri kullanan sıçanlarda NMDA reseptör antagonisti ketamin tarafından indüklenen uyarıcı hareketi hafifletir, NMDA reseptör antagonisti MK-801 tarafından indüklenen ön darbe inhibisyonunu tersine çevirir ve CBD, Δ 9-THC kaynaklı psikotik etkileri antagonize ederek hastalarda psikotik semptomları azaltır ketamin veya Parkinson hastalığı ile.

İleriye bakmak

Esrar reseptörü CB1 ve CB2 reseptörleri, şizofreninin patolojik mekanizmasında önemli bir rol oynamakta ve şizofreni tedavisi için yeni bir tedavi yönü haline gelmektedir.Endojen kannabinoidler, şizofreninin patolojik mekanizmasında koruyucu bir rol oynamaktadır.Şizofreni patofizyolojisinde endojen esrar sisteminin kesin rolü hala bilinmemektedir ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.Esrar reseptörleri insan vücudunda yaygın olarak dağılmıştır.Terapötik amaçlar için kenevir reseptörlerini aktive etmek veya antagonize etmek için kenevir ilaçlarının geliştirilmesi için yeni bir yol ve yöndür.