Endogenny system konopi a schizofrenia

Endogenny system konopi a schizofrenia

Schizofrenia jest przewlekłą chorobą mózgu, której częstość występowania poważnych objawów destrukcyjnych wynosi około 1%, głównie w późnym okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości.Głównymi objawami schizofrenii są nieprawidłowe funkcje psychologiczne i zaburzenia zachowania, które można podzielić na trzy kategorie: (1) objawy pozytywne, obejmujące głównie halucynacje, urojenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia ruchu itp.;(2) Objawy negatywne, głównie obejmujące unikanie społeczne, zmniejszoną inicjatywę, błędną ocenę, przeszkody w rozwiązywaniu problemów itp.;(3) Objawy poznawcze, które są głównymi objawami schizofrenii, dotyczą głównie uwagi, uczenia się, pamięci i dysfunkcji wykonawczych.Opracowano kilka hipotez, takich jak hipoteza neurorozwojowa, neuroprzekaźniki dopamina i NMDA.Naukowcy zaproponowali badania nad endogenną marihuaną w schizofrenii.Patogeneza schizofrenii związana jest z endogennym systemem konopi, a zwłaszcza z nadaktywacją receptora CB1.

Endogenny system konopi.

Endogenny system konopi składa się z receptorów konopi, endogennych kannabinoidów i enzymów rozkładających kannabinoidy, które regulują wiele ważnych funkcji ludzkiego ciała, takich jak poznanie, emocje, sen, ból, motywacja i tak dalej.Ponadto ma wpływ na kontrolę ćwiczeń, regulację układu sercowo-naczyniowego, aktywność endokrynną, metabolizm energetyczny, odpowiedź immunologiczną itp. Endogenny system konopi znajduje się w neuronowym obwodzie odpowiedzi na stres.Jest to endogenny system neuroprotekcyjny.Jest aktywowany w niektórych stanach neuropatologicznych i odgrywa rolę w homeostazie.

Receptory konopi CB1 i CB2 należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR).Receptor CB1 jest dystrybuowany głównie w układzie ośrodkowym, z wysokim stężeniem w obszarach kontroli sensorycznej i motorycznej, takich jak zwoje podstawy, hipokamp, ​​gałka blada, istota czarna i móżdżek.Odgrywa ważną rolę w motywacji i poznaniu.Regiony te są ściśle związane z patogenezą schizofrenii.Receptory CB1 występują głównie w presynaptyce neuronów ośrodkowych i obwodowych i hamują uwalnianie innych neuroprzekaźników, co jest również główną rolą endogennego systemu konopi.Liczba receptorów CB1 w mózgu stopniowo wzrasta od urodzenia do dorosłości.

Receptory CB2 są dystrybuowane głównie w obwodowych komórkach odpornościowych.Badania wykazały, że receptory CB2 występują również w pniu mózgu i móżdżku.Receptory CB2 istnieją w korze mózgowej, prążkowiu, hipokampie, ciele migdałowatym i podwzgórzu.Receptory CB2 odgrywają rolę w funkcjach emocjonalnych i poznawczych.

Transdukcja sygnału receptora CB1

Receptor CB1 odpowiada za transdukcję sygnału endokannabinoidów w mózgu.AEA i 2-AG są uwalniane z presynaptycznej błony komórkowej.Receptor CB1 jest aktywowany przez dyfuzję i wiązanie z presynaptycznym receptorem CB1.Sygnał receptora CB1 jest głównie przekazywany do komórki przez sprzężone wrażliwe na k+ białko gi/o.Receptor CB1 aktywowany przez to białko hamuje aktywność cyklazy adenylanowej, zmniejsza produkcję adenozynomonofosforanu i osłabia aktywność kinazy A, Otwarty kanał k+, zwiększa odpływ k+, osłabia wyładowania neuronów i przewodzenie impulsów, blokuje dopływ Ca2+ i odcina wyłączyć niezbędny kanał do uwalniania neuroprzekaźników w miejscach presynaptycznych.Transdukcja sygnału receptora CB1 regulowana przez endogenny kannabinoid wpływa na aktywność różnych neuroprzekaźników.

Receptor CB1 a schizofrenia

Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że receptor CB1 odgrywa ważną rolę w schizofrenii.Gdy myszy stosują antagonistę receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), fencyklidynę (PCP), wywołają objawy podobne do schizofrenii, takie jak zwiększony wysiłek fizyczny, stereotypowe zachowanie, zmniejszona aktywność społeczna itp. Objawy te nie zostały zaobserwowane u myszy z nokautem genu receptora CB1 (cb1ko).Porównanie eksperymentalne wykazało, że myszy cb1ko miały objawy zmniejszonego ruchu i ataksji.Nokaut genu receptora CB1 zmienił zachowanie wywołane przez PCP, a receptor CB1 odegrał ważną rolę w patologicznym mechanizmie schizofrenii.

Zwiększyła się gęstość receptorów PCP i CB1 w ciele migdałowatym i brzusznym obszarze grzbietowej nakrywki, co znalazło odzwierciedlenie w obszarach mózgu blisko związanych ze schizofrenią.Gęstość receptorów CB1 uległa zmianie, receptory CB1 zmniejszyły się w korze przedczołowej, hipokampie, zwojach podstawy mózgu i móżdżku, a wzrosły w gałce bladej.

Patologia i mechanizm schizofrenii γ- Wiele neuroprzekaźników, takich jak kwas aminomasłowy, dopamina, 5-hydroksytryptamina i kwas glutaminowy ma złożone działanie.Receptor CB1 może bezpośrednio lub pośrednio regulować wiele neuroprzekaźników.Po aktywacji receptora CB1 kanał zostaje otwarty, aby stymulować wypływ dopaminy z prążkowia, a dopamina jest uwalniana z brzegu śródmózgowia, przyśrodkowej kory przedczołowej, regionu śródmózgowia i istoty czarnej.Pozytywne objawy schizofrenii związane są ze zwiększonym uwalnianiem dopaminy (zwłaszcza z obszaru brzegowego śródmózgowia).

Kannabinoid zmniejszał uwalnianie acetylocholiny w przyśrodkowej korze przedczołowej, hipokampie i prążkowiu, podczas gdy antagonista receptora CB1 zwiększał stężenie acetylocholiny w tych obszarach.Aktywność norepinefryny w hipokampie, móżdżku, podwzgórzu i korze mózgowej była hamowana jako agoniści receptora CB1, antagoniści receptora CB1 osłabiali hamowanie, a kannabinoid hamował aktywność norepinefryny w podwzgórzu i prążkowiu.Endokannabinoidy działają na receptory CB1 na zakończeniach aksonów neuronów GABAergicznych i glutaminergicznych, aktywując sygnały wewnątrzcząsteczkowe białka gi/o, co skutkuje krótkotrwałym lub długotrwałym zahamowaniem uwalniania neuroprzekaźników w pęcherzykach.Ta metoda ma wpływ na pień mózgu, śródmózgowie, prążkowie, hipokamp, ​​móżdżek, ciało migdałowate i inne części.

Badanie różnych genów receptora CB1.Polimorfizm genu receptora CB1 ma pewien związek ze schizofrenią.Zmienność tego genu prowadzi do różnych fenotypów schizofrenii.W badaniu polimorfizmu powtórzeń AAT genu receptora CB1 stwierdzono, że polimorfizm powtórzeń AAT genu receptora CB1 był istotnie związany ze schizofrenią.Inne badania nad genotypowaniem receptora CB1 nie wykazały tak ważnego związku.Stwierdzono, że pacjenci wrażliwi na leki mają niższy poziom alleli niż pacjenci niewrażliwi, a genotypowanie receptora CB1 nie ma nic wspólnego z podatnością na chorobę, co wyznacza nowy kierunek badań.

Receptory CB2 działają głównie w obwodowym układzie nerwowym, ale układ centralny nie pełni żadnej istotnej funkcji.Coraz więcej badań nad CB2 wykazało, że receptory CB2 są szeroko rozpowszechnione w układzie ośrodkowym i odgrywają rolę w neurobiologicznym mechanizmie schizofrenii.Porównując poziomy AEA we krwi chorych na schizofrenię i zdrowych ochotników stwierdzono, że remisji objawów schizofrenicznych towarzyszył spadek poziomu mRNA kodującego receptor CB2 w monocytach krwi obwodowej, a receptor CB2 odgrywał rolę w choroby.

Endokannabinoidy a schizofrenia

Receptor konopi jest powiązany ze schizofrenią, a poziom endogennych kannabinoidów u pacjentów ze schizofrenią ulega znacznym zmianom.W badaniu stwierdzono, że poziom AEA we krwi chorych na schizofrenię był wyższy niż u osób zdrowych, a remisji objawów klinicznych towarzyszył znaczny spadek poziomu AEA, co wykazało, że w ciężkiej schizofrenii endogenny kannabinoid AEA sygnał zmienił się w układzie centralnym i we krwi.

Badanie wykazało, że AEA wzrosła w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z ostrą schizofrenią i wzrosła w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów we wczesnym okresie bez leczenia farmakologicznego.Zmiana poziomu AEA w płynie mózgowo-rdzeniowym była ujemnie skorelowana z objawami.Wzrost poziomu AEA wynikał z samoregulacji systemu centralnego i pełnił rolę samoobrony.Badania wykazały, że kannabidiol (CBD), antagonista receptora kannabidiolowego, hamuje degradację AEA, a poprawa stanu klinicznego pacjentów związana jest ze wzrostem poziomu AEA w surowicy.Stwierdzono ponadto, że AEA odgrywa ochronną rolę w patologicznym mechanizmie schizofrenii.

Antagoniści receptora CB1 a schizofrenia

W procesie optymalizacji małocząsteczkowych leków przeciwhistaminowych naukowcy zsyntetyzowali klozapinę, aby stać się reprezentatywnym lekiem atypowym.Klozapina może lepiej kontrolować emocje i zmniejszać reakcje pozakręgowe.Istnieje wiele niedoborów klozapiny, np. poprawa zaburzeń funkcji poznawczych jest nadal niezadowalająca, a u wielu pacjentów nie może ona zapewnić wystarczającego efektu terapeutycznego.Skutki uboczne istniejących leków szkodzą zdrowiu pacjentów i obniżają jakość życia. Musimy znaleźć nowe leki lub leki skojarzone.

Badania wykazały, że antagoniści receptora CB1 stali się gorącym tematem, a receptor CB1 stał się nowym lekiem przeciw schizofrenii.CBD jest jednym z głównych składników rośliny konopi.CBD jest antagonistą receptora CB1, który hamuje reabsorpcję i degradację AEA oraz ma działanie neuroprotekcyjne i przeciwutleniające.

Badania wykazały, że CBD odgrywa rolę w zwalczaniu schizofrenii.W eksperymentach z dopaminą i glutaminianem podstawowych modeli zwierzęcych schizofrenii, CBD odgrywa znaczącą rolę w zwalczaniu schizofrenii.CBD łagodzi ruch pobudzający wywołany przez antagonistę receptora NMDA ketaminę u szczurów stosujących agonistów receptora D-2, odwraca hamowanie przed impulsem wywołane przez antagonistę receptora NMDA MK-801, a CBD antagonizuje Δ wywołane przez 9-THC efekty psychotyczne, zmniejszając objawy psychotyczne u pacjentów z ketaminą lub chorobą Parkinsona.

Patrząc w przyszłość

Receptory konopi CB1 i CB2 odgrywają ważną rolę w patologicznym mechanizmie schizofrenii i stają się nowym kierunkiem leczenia schizofrenii.Endogenne kannabinoidy odgrywają ochronną rolę w patologicznym mechanizmie schizofrenii.Dokładna rola endogennego systemu konopi w patofizjologii schizofrenii jest wciąż nieznana i potrzebne są dalsze badania.Receptory konopi są szeroko rozpowszechnione w ludzkim ciele.Jest to nowy sposób i kierunek rozwoju leków z konopi, aby aktywować lub antagonizować receptory konopi w celach terapeutycznych