ระบบกัญชาภายนอกและโรคจิตเภท

ระบบกัญชาภายนอกและโรคจิตเภท

โรคจิตเภทเป็นโรคทางสมองเรื้อรังที่มีอัตราการเกิดอันตรายร้ายแรงประมาณ 1% ส่วนใหญ่อยู่ในวัยรุ่นตอนปลายและวัยผู้ใหญ่ตอนต้นอาการหลักของโรคจิตเภทคือการทำงานทางจิตที่ผิดปกติและพฤติกรรมที่ไม่เป็นระเบียบ ซึ่งสามารถแบ่งออกเป็นสามประเภท: (1) อาการทางบวก ส่วนใหญ่รวมถึงภาพหลอน อาการหลงผิด ความผิดปกติของหน่วยความจำ ความผิดปกติของการเคลื่อนไหว ฯลฯ;(2) อาการเชิงลบ ได้แก่ การหลีกเลี่ยงทางสังคม ความคิดริเริ่มที่ลดลง การตัดสินที่ผิด อุปสรรคในการแก้ปัญหา เป็นต้น(3) อาการทางปัญญา ซึ่งเป็นอาการหลักของโรคจิตเภท ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับความสนใจ การเรียนรู้ ความจำ และความผิดปกติของผู้บริหารมีการพัฒนาสมมติฐานหลายประการ เช่น สมมติฐานการพัฒนาระบบประสาท สารสื่อประสาทโดปามีน และ NMDAนักวิจัยได้เสนองานวิจัยเกี่ยวกับกัญชาภายในตัวในผู้ป่วยจิตเภทพยาธิกำเนิดของโรคจิตเภทมีความเกี่ยวข้องกับระบบกัญชาภายในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นที่มากเกินไปของตัวรับ CB1

ระบบกัญชาภายนอก

ระบบกัญชาภายในประกอบด้วยตัวรับกัญชา สารแคนนาบินอยด์ภายในร่างกาย และเอ็นไซม์ที่ย่อยสลายสารแคนนาบินอยด์ ซึ่งควบคุมการทำงานที่สำคัญหลายอย่างของร่างกายมนุษย์ เช่น การรับรู้ อารมณ์ การนอนหลับ ความเจ็บปวด แรงจูงใจ และอื่นๆนอกจากนี้ มันมีผลกระทบต่อการควบคุมการออกกำลังกาย การควบคุมหัวใจและหลอดเลือด กิจกรรมต่อมไร้ท่อ เมแทบอลิซึมของพลังงาน การตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ฯลฯ ระบบกัญชาภายนอกมีอยู่ในวงจรประสาทของการตอบสนองต่อความเครียดเป็นระบบป้องกันระบบประสาทภายในร่างกายมันถูกเปิดใช้งานภายใต้เงื่อนไขทางระบบประสาทบางอย่างและมีบทบาทในสภาวะสมดุล

ตัวรับกัญชา CB1 และ CB2 อยู่ในตระกูล G-protein coupled receptors (GPCRs)ตัวรับ CB1 ส่วนใหญ่กระจายอยู่ในระบบส่วนกลาง โดยมีความเข้มข้นสูงในพื้นที่ควบคุมประสาทสัมผัสและมอเตอร์ เช่น ปมประสาทฐาน ฮิปโปแคมปัส โกลบัส ปัลลิดัส ซับสแตนเทีย นิกรา และสมองน้อยมันมีบทบาทสำคัญในแรงจูงใจและความรู้ความเข้าใจภูมิภาคเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเกิดโรคของโรคจิตเภทตัวรับ CB1 ส่วนใหญ่มีอยู่ใน presynaptic ของเซลล์ประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย และยับยั้งการปลดปล่อยสารสื่อประสาทอื่นๆ ซึ่งเป็นบทบาทสำคัญของระบบกัญชาภายนอกจำนวนตัวรับ CB1 ในสมองค่อยๆ เพิ่มขึ้นตั้งแต่แรกเกิดจนโต

ตัวรับ CB2 ส่วนใหญ่กระจายอยู่ในเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายการศึกษาพบว่าตัวรับ CB2 ยังมีอยู่ในก้านสมองและซีรีเบลลัมตัวรับ CB2 มีอยู่ในซีรีบรัลคอร์เทกซ์ สเตรตัม ฮิปโปแคมปัส อะมิกดาลา และไฮโปทาลามัสตัวรับ CB2 มีบทบาทในหน้าที่ทางอารมณ์และความรู้ความเข้าใจ

การส่งสัญญาณของตัวรับ CB1

ตัวรับ CB1 มีหน้าที่ในการส่งสัญญาณของ endocannabinoids ในสมองAEA และ 2-AG ถูกปลดปล่อยออกจากเยื่อหุ้มเซลล์พรีไซแนปติกตัวรับ CB1 ถูกกระตุ้นโดยการแพร่กระจายและจับกับตัวรับ CB1 แบบพรีไซแนปติกสัญญาณของรีเซพเตอร์ CB1 ส่วนใหญ่ส่งผ่านไปยังเซลล์ผ่านโปรตีน gi/o ที่ไวต่อความรู้สึก k+ ที่ควบคู่ของมันตัวรับ CB1 ที่ถูกกระตุ้นโดยโปรตีนนี้ยับยั้งการทำงานของอะดีนิเลตไซคเลส ลดการผลิตอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต และทำให้การทำงานของไคเนส A อ่อนแอลง เปิดช่อง k+ เพิ่ม k+ ไหลออก ลดการปล่อยเซลล์ประสาทและการนำชีพจร บล็อกการไหลเข้าของ ca2+ และการตัด ออกจากช่องทางที่จำเป็นสำหรับการปล่อยสารสื่อประสาทที่ไซต์ presynapticการถ่ายโอนสัญญาณตัวรับ CB1 ที่ควบคุมโดย cannabinoid ภายนอกมีผลต่อกิจกรรมของสารสื่อประสาทหลายชนิด

ตัวรับ CB1 และโรคจิตเภท

การทดลองในสัตว์ทดลองพบว่าตัวรับ CB1 มีบทบาทสำคัญในโรคจิตเภทเมื่อหนูใช้ N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDA) receptor antagonist phency clidine (PCP) พวกมันจะทำให้เกิดโรคจิตเภทเช่นอาการต่างๆ เช่น การออกกำลังกายที่เพิ่มขึ้น พฤติกรรมที่เหมารวม กิจกรรมทางสังคมที่ลดลง เป็นต้น อาการเหล่านี้ไม่ถูกสังเกต ในหนูทดลองของยีนตัวรับ CB1 (cb1ko)การเปรียบเทียบจากการทดลองพบว่าหนู cb1ko มีอาการของการเคลื่อนไหวลดลงและ ataxiaยีนที่น่าพิศวงของตัวรับ CB1 เปลี่ยนพฤติกรรมที่เกิดจาก PCP และตัวรับ CB1 มีบทบาทสำคัญในกลไกทางพยาธิวิทยาของโรคจิตเภท

ความหนาแน่นของตัวรับ PCP และ CB1 ในบริเวณ amygdala และ ventral dorsal tegmental เพิ่มขึ้น ซึ่งสะท้อนให้เห็นในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทอย่างใกล้ชิดความหนาแน่นของตัวรับ CB1 เปลี่ยนไป ตัวรับ CB1 ลดลงในคอร์เทกซ์ส่วนหน้า ฮิปโปแคมปัส ปมประสาทฐานและสมองน้อย และเพิ่มขึ้นในโกลบัสพัลลิดัส

พยาธิวิทยาและกลไกของโรคจิตเภท γ- สารสื่อประสาทหลายชนิด เช่น กรดอะมิโนบิวทีริก โดปามีน 5-ไฮดรอกซีทริปตามีน และกรดกลูตามิกมีผลที่ซับซ้อนตัวรับ CB1 สามารถควบคุมสารสื่อประสาทหลายชนิดได้โดยตรงหรือโดยอ้อมหลังจากเปิดใช้งานตัวรับ CB1 แล้ว ช่องจะเปิดขึ้นเพื่อกระตุ้นการไหลออกของโดปามีนจาก striatum และโดปามีนจะถูกปล่อยออกจากขอบสมองส่วนกลาง เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าตรงกลาง บริเวณส่วนกลางสมองส่วนกลาง และ substantia nigraอาการทางบวกของโรคจิตเภทเกี่ยวข้องกับการหลั่งโดปามีนที่เพิ่มขึ้น (โดยเฉพาะโดปามีนที่ปล่อยออกมาจากบริเวณขอบสมองส่วนกลาง)

Cannabinoid ลดการปล่อย acetylcholine ในคอร์เทกซ์ prefrontal cortex ตรงกลาง hippocampus และ striatum ในขณะที่ตัวรับ CB1 เพิ่มความเข้มข้นของ acetylcholine ในพื้นที่เหล่านี้กิจกรรมของ norepinephrine ใน hippocampus, cerebellum, hypothalamus และ cerebral cortex ถูกยับยั้งเนื่องจาก CB1 receptor agonists, CB1 receptor antagonists ลดการยับยั้ง และ cannabinoid ยับยั้งการทำงานของ norepinephrine ใน hypothalamus และ striatumEndocannabinoids ทำหน้าที่เกี่ยวกับตัวรับ CB1 ที่ขั้ว axonal ของเซลล์ประสาท GABAergic และ glutamatergic ซึ่งกระตุ้นปลายน้ำของสัญญาณภายในโมเลกุลของโปรตีน gi/o ส่งผลให้เกิดการยับยั้งการปลดปล่อยสารสื่อประสาทในถุงน้ำดีในระยะสั้นหรือระยะยาววิธีนี้มีผลกับก้านสมอง สมองส่วนกลาง สเตรตัม ฮิปโปแคมปัส ซีรีเบลลัม ต่อมทอนซิล และส่วนอื่นๆ

ศึกษายีนต่าง ๆ ของตัวรับ CB1ความแตกต่างของยีนตัวรับ CB1 มีความสัมพันธ์บางอย่างกับโรคจิตเภทการเปลี่ยนแปลงของยีนนี้นำไปสู่ฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันของโรคจิตเภทในการศึกษาความหลากหลายซ้ำของ AAT ซ้ำของยีนตัวรับ CB1 พบว่าความหลากหลายซ้ำ AAT ซ้ำของยีนตัวรับ CB1 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับโรคจิตเภทการศึกษาอื่น ๆ เกี่ยวกับการสร้างจีโนไทป์ของตัวรับ CB1 ไม่พบการเชื่อมโยงที่สำคัญดังกล่าวพบว่าผู้ป่วยที่ไวต่อยามีระดับอัลลีล g ต่ำกว่าผู้ป่วยที่ไม่รู้สึกตัว และการสร้างจีโนไทป์ของตัวรับ CB1 ไม่เกี่ยวข้องกับความอ่อนไหวต่อโรค ซึ่งเป็นแนวทางใหม่สำหรับการวิจัย

ตัวรับ CB2 ส่วนใหญ่ทำหน้าที่ในระบบประสาทส่วนปลาย แต่ระบบส่วนกลางไม่มีหน้าที่ที่สำคัญการศึกษาเกี่ยวกับ CB2 มากขึ้นเรื่อย ๆ พบว่าตัวรับ CB2 มีการกระจายอย่างกว้างขวางในระบบกลางและมีบทบาทในกลไกทางระบบประสาทของโรคจิตเภทโดยการเปรียบเทียบระดับของ AEA ในเลือดของผู้ป่วยจิตเภทและอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี พบว่าการบรรเทาอาการของโรคจิตเภทนั้นมาพร้อมกับการลดลงของระดับ mRNA ที่เข้ารหัสตัวรับ CB2 ในโมโนไซต์ในเลือดส่วนปลาย และตัวรับ CB2 มีบทบาทในด้านจิตใจ โรคต่างๆ

Endocannabinoids และโรคจิตเภท

ตัวรับกัญชาเกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท และระดับของ cannabinoid ภายในตัวในผู้ป่วยจิตเภทมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญการศึกษาพบว่าระดับ AEA ในเลือดของผู้ป่วยจิตเภทนั้นสูงกว่าระดับของคนที่มีสุขภาพดี และการบรรเทาอาการทางคลินิกของผู้ป่วยนั้นมาพร้อมกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับ AEA ซึ่งแสดงให้เห็นว่าในโรคจิตเภทขั้นรุนแรง สารแคนนาบินอยด์จากภายนอกของ AEA สัญญาณเปลี่ยนไปในระบบส่วนกลางและในเลือด

ผลการศึกษาพบว่า AEA เพิ่มขึ้นในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรคจิตเภทเฉียบพลัน และเพิ่มขึ้นในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยระยะแรกโดยไม่ใช้ยาการเปลี่ยนแปลงของระดับ AEA ในน้ำไขสันหลังมีความสัมพันธ์เชิงลบกับอาการการเพิ่มขึ้นของระดับ AEA เกิดจากการควบคุมตนเองของระบบส่วนกลางและมีบทบาทในการป้องกันตนเองจากการศึกษาพบว่า cannabidiol (CBD) ซึ่งเป็นตัวรับสารต้าน cannabidiol ยับยั้งการเสื่อมสลายของ AEA และอาการทางคลินิกของผู้ป่วยดีขึ้นสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของระดับ AEA ในซีรัมนอกจากนี้ยังพบว่า AEA มีบทบาทในการป้องกันกลไกทางพยาธิสภาพของโรคจิตเภท

คู่อริตัวรับ CB1 และโรคจิตเภท

ในกระบวนการเพิ่มประสิทธิภาพของสารต้านฮิสตามีนโมเลกุลขนาดเล็ก นักวิจัยสังเคราะห์โคลซาปีนให้กลายเป็นยาผิดปรกติที่เป็นตัวแทนยาโคลซาปีนสามารถควบคุมอารมณ์และลดปฏิกิริยาทางกระดูกสันหลังได้ดีขึ้นมีข้อบกพร่องหลายอย่างใน clozapine เช่น การปรับปรุงความบกพร่องทางสติปัญญายังไม่เป็นที่น่าพอใจ และไม่สามารถให้ผลการรักษาที่เพียงพอสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากผลข้างเคียงของยาที่มีอยู่ทำลายสุขภาพของผู้ป่วยและลดคุณภาพชีวิต เราจำเป็นต้องหายาใหม่หรือยาผสม

จากการศึกษาพบว่าตัวรับ CB1 คู่อริกลายเป็นประเด็นร้อน และตัวรับ CB1 ได้กลายเป็นยาต้านโรคจิตเภทชนิดใหม่CBD เป็นหนึ่งในองค์ประกอบหลักของพืชกัญชาCBD เป็นศัตรูของตัวรับ CB1 ซึ่งยับยั้งการดูดซึมกลับและการย่อยสลายของ AEA และมีผลในการป้องกันระบบประสาทและสารต้านอนุมูลอิสระ

การศึกษาพบว่า CBD มีบทบาทในการต่อสู้กับโรคจิตเภทในการทดลองแบบจำลองสัตว์โรคจิตเภทพื้นฐานของโดปามีนและกลูตาเมต CBD มีบทบาทสำคัญในการต่อสู้โรคจิตเภทCBD บรรเทาการเคลื่อนไหวกระตุ้นที่เกิดจากคีตามีนตัวรับ NMDA ในหนูโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ D-2 ย้อนกลับการยับยั้งก่อนชีพจรที่เกิดจากตัวรับ NMDA คู่อริ MK-801 และ CBD ต่อต้าน Δ 9-THC ทำให้เกิดผลทางจิต ลดอาการทางจิตในผู้ป่วย ด้วยคีตามีนหรือโรคพาร์กินสัน

มองไปข้างหน้า

ตัวรับกัญชา CB1 และ CB2 รีเซพเตอร์มีบทบาทสำคัญในกลไกทางพยาธิวิทยาของโรคจิตเภทและกลายเป็นทิศทางการรักษาใหม่สำหรับการรักษาโรคจิตเภทcannabinoids ภายนอกมีบทบาทในการป้องกันกลไกทางพยาธิสภาพของโรคจิตเภทบทบาทที่แท้จริงของระบบกัญชาภายนอกในพยาธิสรีรวิทยาของโรคจิตเภทยังไม่ทราบ และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมตัวรับกัญชามีการกระจายอย่างกว้างขวางในร่างกายมนุษย์เป็นวิธีและทิศทางใหม่สำหรับการพัฒนายากัญชาเพื่อกระตุ้นหรือต่อต้านตัวรับกัญชาเพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษา