نظام Endocannabinoid والحماية العصبية

نظام Endocannabinoid والحماية العصبية

نبات القنب له آثار دوائية من مضادات القيء والمسكنات والمضادة للالتهابات والمسكنات.تم استخراج أكثر من 80 نوعًا من القنب من النباتات.بالإضافة إلى القنب الطبيعي ، وجدت الدراسات أن هناك مواد تصنع وتفرز القنب في الجسم ، وهو ما يسمى نظام endocannabinoid.أجرى هذا البحث العلمي بحثًا مكثفًا ومتعمقًا عن شبائه القنّب الداخلي.ترتبط الوظائف الرئيسية لنظام endocannabinoid في الجهاز العصبي المركزي ارتباطًا وثيقًا بحماية الأعصاب ، بالإضافة إلى تنظيم العاطفة والذاكرة والشهية والسلوك اللاإرادي والأنشطة العصبية الأخرى.

مستقبلات القنب

درس العلماء مستقبلات القنب في الأنسجة والخلايا ، مما يساعد على فهم دور نظام القنب الداخلي في بعض الأمراض.مستقبلات القنب CB1 ومستقبلات القنب CB2 هي فئة من مستقبلات غشاء الخلية ، التي تنتمي إلى مستقبلات البروتين G.

توجد مستقبلات CB1 بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي.CB1 أعلى بكثير في الجهاز العصبي المركزي منه في المحيط.مستقبلات CB1 في نواة العقد القاعدية هي الحصين والمخيخ والقشرة المخية الحديثة.على المستوى الخلوي ، يكون GABA في أطراف الخلايا العصبية قبل المشبكية في مناطق الدماغ المختلفة أعلى من الخلايا العصبية الغلوتامية.تم العثور على مستقبلات CB1 أيضًا في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا المناعية الطرفية.تمنع مستقبلات CB1 الموجودة على الخلايا الدبقية الصغيرة إطلاق أكسيد النيتريك وتستخدم للتأثيرات المضادة للالتهابات.هناك أيضًا مستقبلات CB1 على الخلايا النجمية.لقد وجد أن القنب الحاد يضعف الذاكرة العاملة (الذاكرة قصيرة المدى) من خلال تثبيط طويل الأمد للحصين من خلال مستقبلات CB1 على الخلايا النجمية.

تلعب الأحماض الأمينية والنهايات C في مستقبلات CB2 دورًا رئيسيًا في إزالة حساسية مستقبلات اللجند ، وتنظيم المستقبلات.يختلف مستقبل CB2 عن مستقبل CB1 ، وهو موجود بشكل أساسي في الجهاز المناعي المحيطي ، بما في ذلك الطحال والغدة الصعترية والخلايا الوحيدة والخلايا التائية والخلايا البائية.لقد وجدت الدراسات أن النسخ الجينية لمستقبلات CB2 منتشرة أيضًا في أنسجة المخ.توجد مستقبلات CB2 في أنسجة المخ بشكل أساسي في الخلايا الالتهابية المرتبطة بالمناعة المركزية ، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا التغصنية والخلايا البطانية الوعائية الدماغية.يمكن أن يؤدي تنشيط هذه المستقبلات إلى إضعاف الاستجابة الالتهابية ، ومنع إفراز العوامل المؤيدة للالتهابات ، وتقليل الانجذاب الكيميائي للكرات البيضاء ، والتسرب إلى حمة الدماغ.

Endocannabinoids

تم العثور على القنب الذاتية في أنسجة المخ.هناك خمسة أنواع من القنب الداخلي: anandamide (AEA) ، 2-AG ، o-arachidonoyl ethanolamine ، n-arachidonyldopamine (Nada) و 2-arachidonoyl glycerol ether.على الرغم من العثور على العديد من شبائه القنب الذاتية ، فإن AEA و 2-AG هما محور الاهتمام.

AEA هو أول مادة قنب داخلية المنشأ موجودة في أنسجة المخ والأطراف.يختلف التركيب الكيميائي لـ AEA عن THC ، لكن خصائصه الدوائية متشابهة.كانت مستويات AEA أعلى في الحصين والمهاد والجسم المخطط وجذع الدماغ ، ولكنها كانت أقل في القشرة الدماغية والمخيخ.AEA هو ناهض جزئي لمستقبلات القنب.لديه قدرة قوية على إثارة مستقبلات CB1 في الجهاز العصبي المركزي وقدرة ضعيفة على إثارة مستقبلات CB2 في الأنسجة المحيطية.تم العثور على 2-AG في الدماغ والمحيط.وهي وفيرة في الحصين والمخطط وجذع الدماغ ونخاع الجرذان.تركيز 2-AG في الدماغ أعلى من تركيز AEA.2-AG هو ناهض كامل لمستقبلات القنب.له تقارب مماثل لمستقبلات CB1 و CB2 وهو أكثر فعالية من AEA.2-AG عبارة عن ليجند داخلي من CB2 وله ثبات أكبر من AEA.

تخليق وإطلاق الكانابينويد

تختلف عن الناقلات العصبية التقليدية ، تقوم endocannabinoids بتجميع كمية معينة عند الحاجة إلى إطلاقها ، ثم إطلاقها في الفضاء المشبكي على الفور.إن إنزيمات التوليف والتحلل في endocannabinoids تنظم ديناميكيًا التغيرات في endocannabinoids في ظل الظروف العادية والمرضية ، والتي أصبحت نقطة بحث رئيسية للعلاج.يتم إنتاج AEA و 2-AG عن طريق انقسام فوسفوليبيدات غشاء البلازما ، ويستخدم ca2 + كجهاز استشعار حيوي لإزالة الاستقطاب من الغشاء للحث على التوليف.

يتم تصنيع AEA من سلائفها حمض الأراكيدونيك و phosphatidylethanolamine من خلال اثنين من الإنزيمات داخل الخلايا ، N-acyltransferase و phospholipase (NAPE-PLD).تتناقص قدرة n-acylphosphodylethanolamines (napes) على الانقسام لإنتاج AEA في البيئة بتركيز منخفض من ca2 + ولن تختفي تمامًا.ينشق القفا لينتج AEA من خلال مسارات أخرى إلى جانب PLD ، مثل phospholipase A2 و phospholipase C. 2-AG يتم إنتاجه عن طريق التحلل المائي للدهيدات الثنائية المشتقة من الغشاء بواسطة الليباز ثنائي الجليسريد (dagl) ، والذي يقع على غشاء العمود الفقري التغصني للخلايا العصبية والمستحث بواسطة الخلايا النجمية المنشطة.

بمجرد إطلاقها في الفضاء المشبكي ، يتم امتصاص endocannabinoids بسرعة وتعطيلها.هيدرولاز الأحماض الدهنية (FAAH) هو إنزيم غشائي ينتمي إلى عائلة سيرين هيدرولاز ، والذي يوجد بشكل أساسي في الخلايا العصبية بعد المشبكي ومكمل لمستقبل CB1.تزيد الخلايا النجمية التفاعلية (التي يتم تنشيطها وتكاثرها من حالة الراحة بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي لتشكيل تكاثر الخلايا النجمية التفاعلية) FAAH.FAAH يتحلل بشكل أساسي AEA وكمية صغيرة من 2-AG.يتحلل 2-AG بشكل أساسي عن طريق ليباز أحادي الجلسرين (MAGL).توزيع MAGL في دماغ الفئران غير متجانس ، ومستوى التعبير عن MAGL هو الأعلى في المناطق التي يتم فيها توزيع مستقبلات CB1 على نطاق واسع ، مثل الحُصين والقشرة والمخيخ.

يتم توزيع MAGL في نهايات العصب قبل المشبكي ويلعب دورًا في نقل الإشارة العكسية للخلايا العصبية قبل المشبكية.تم تحلل AEA إلى حمض الأراكيدونيك والإيثانولامين في FAAH ؛تم تحلل 2-AG إلى حمض الأراكيدونيك والجلسرين بواسطة MAGL.تلعب FAAH و MAGL دورًا مهمًا في تنظيم شدة إشارة endocannabinoids.يمكن أن تنتج مثبطاتهم تأثيرات سلوكية مختلفة ، بعضها متداخل.بعد إصابة الأعصاب ، يمكن أن ينشط نقل إشارة القنب الداخلي في الجهاز العصبي المركزي ، وينشط بشكل غير مباشر مسار إشارة المصب من خلال تثبيط الأدوية لـ FAAH و MAGL ، مما يمكن أن يعزز صيانة وصيانة الخلايا العصبية.أصبح FAAH و MAGL اتجاهات بحثية للأدوية المحتملة لحماية الأعصاب.

نظام Endocannabinoid والحماية العصبية

يعد التأثير الوقائي العصبي لنظام القنب موضوعًا ساخنًا في العديد من التخصصات.يمكن لنظام القنب الداخلي المنشأ تحسين تشخيص إصابة الأعصاب والأمراض العصبية التنكسية من خلال تنظيم الجهاز العصبي والجهاز المناعي.

نظام القنب الداخلي المنشأ وإصابات الدماغ الدماغية

يركز البحث الطبي على الوقاية والعلاج من إصابة نقص التروية الدماغية وآليتها.لقد وجد أن الشروط المسبقة للإقفار الدماغي يمكن أن تحفز التحمل الإقفاري الدماغي.وجدت التجربة أنه قبل نقص التروية الدماغية ، تم استخدام الوخز بالإبر الكهربائية لتحفيز نقطة بايهوي في الفئران لمحاكاة التأثير الوقائي للدماغ بسبب التكييف المسبق الإقفاري.لقد وجد أن المعالجة بالوخز بالإبر الكهربائية أدت إلى زيادة تخليق بروابط القنب الداخلية (2-AG و AEA) في أنسجة المخ ، وتنظم مستقبل القنب العصبي CB1 ، وينظم مسار إشارات ERK ε PKC المنشط داخل الخلايا نسبة bcl-2 / bax ، يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية ، ويحفز حماية الدماغ في المرحلة السريعة.

الخلايا العصبية هي الخلايا المستهدفة للتكييف المسبق للدماغ.تمثل الخلايا الدبقية 90٪ من إجمالي عدد الخلايا في الجهاز العصبي المركزي.عدد كبير من الخلايا الدبقية لا غنى عنه أيضا لحماية الأعصاب.لا تستطيع مستقبلات CB2 تنظيم تكاثر الخلايا الدبقية الصغيرة وتمايزها وترحيلها فحسب ، بل يمكنها أيضًا تقليل تفاعلاتها السمية العصبية ، وتلعب دورًا مهمًا في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ؛بعد نقص التروية الدماغية ، تزداد مستقبلات CB2 للخلايا الدبقية ، والتي يمكن أن تعزز بشكل أفضل التأثير الوقائي للخلايا النجمية على الخلايا العصبية.وجدت التجارب على الحيوانات أن ناهضات مستقبلات CB2 يمكن أن تخفف من إصابة نقص التروية الدماغية البؤرية في الفئران ، وتنشط مستقبلات CB2 لتنظيم تنشيط الخلايا الدبقية ، والتي لها تأثير وقائي على إصابة نقص التروية الدماغية.

نظام Endocannabinoid ومرض باركنسون

يتميز مرض باركنسون (PD) بضعف التوتر العضلي ، والرعشة ، وبطء الحركة ، والضعف الإدراكي عالي المستوى ، ومشاكل اللغة الدقيقة.يحدث عادة بسبب نقص تكوين الدوبامين الناجم عن موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء.يلعب نظام القنب الداخلي دورًا مهمًا في نظام الدوبامين ، وينظم كل منهما الآخر.على سبيل المثال ، تُظهر مستقبلات CB1 ومستقبلات مثل d1 / d2 في الخلايا العصبية المخطط لها إشارات تفاعل معقدة.ارتفع مستوى القنب الداخلي المنشأ AEA في السائل الدماغي الشوكي للمرضى المصابين بمرض باركنسون.

التغييرات في مستقبلات القنب والقنب الذاتية في نموذج مرض باركنسون.وجد أنه في الرئيسيات المعالجة بـ MPTP (1-methyl-4-phenyl-1،2،3،6-te-trahydropyridine ، 1-methyl-4-phenyl-1،2،3،6-tetrahydropyridine ، يستخدم لعمل نماذج لمرض باركنسون الحيواني) وفي الفئران التي عولجت بـ 6-OHDA (6-هيدروكسي-دوبامين ، مشتق هيدروكسيل من الكاتيكولامين ، يستخدم للحث على مرض باركنسون الحيواني) ، زاد ارتباط مستقبلات القنب CB1 ومستوى CB1 مرنا .

المستقبل والتوقعات

إن البحث عن نظام endocannabinoid والأمراض المركزية الشائعة المرتبطة به وحماية endocannabinoids في الجهاز العصبي المركزي لها إمكانات وآفاق كبيرة ، وستكون محورًا ونقطة ساخنة للبحث في المستقبل.إن دور نظام القنب في الجهاز العصبي المركزي معقد ، ولا يزال الدور المحدد وآلية نظام القنب في الجهاز العصبي المركزي غير واضحين.قد يكون لمستقبلات القنب في أجزاء مختلفة تنشط بواسطة روابط مختلفة تأثيرات مختلفة على النواقل العصبية المختلفة.نظرًا للضرر الواسع للخلايا المرضية في هذه الأمراض المركزية والتدخل المعقد للنظام البيئي الالتهابي ، فمن الصعب دراسة الآلية المحددة للاندوكانابينويد في الحالات الطبيعية والمرضية.

ويشارك نظام القنب الداخلي المنشأ في معظم التسبب في أمراض الجهاز المركزي ، الأمر الذي أكد بعض العوامل المرضية.أمراض الجهاز المركزي هي عملية معقدة للغاية.فتح اقتراح نظام القنب الداخلي طريقة جديدة لدراسة أمراض النظام المركزي.مع تحسين التكنولوجيا التجريبية والنماذج الحيوانية ، ستصبح مكونات نظام endocannabinoid ، مثل الروابط والمستقبلات والإنزيمات الأيضية الاصطناعية والمتحللة للماء ، بمثابة التوجيه والاكتشاف لربط الأمراض السريرية وحل المشكلات السريرية.لا يزال هناك طريق طويل لنقطعه لتوضيح آلية العمل والبحث عن العقاقير البديلة ذات الصلة بالقنب من الحيوانات إلى العيادة.