Sistem endocannabinoid dan perlindungan saraf

Sistem endocannabinoid dan perlindungan saraf

Tanaman ganja memiliki efek farmakologis antiemetik, obat penenang, anti-inflamasi dan analgesik.Lebih dari 80 jenis cannabinoid diekstraksi dari tanaman.Selain cannabinoid alami, penelitian telah menemukan bahwa ada zat yang mensintesis dan mengeluarkan cannabinoid di dalam tubuh, yang disebut sistem endocannabinoid.Penelitian ilmiah ini telah melakukan penelitian yang luas dan mendalam tentang cannabinoid endogen.Fungsi utama sistem-sistem endocannabinoid di sistem saraf pusat terkait erat dengan pelindung saraf, selain mengatur emosi, memori, nafsu makan, perilaku otonom, dan aktivitas saraf lainnya.

Reseptor cannabinoid

Para ahli telah mempelajari reseptor cannabinoid dalam jaringan dan sel, yang membantu untuk lebih memahami peran sistem cannabinoid endogen dalam beberapa penyakit.Reseptor cannabinoid CB1 dan reseptor cannabinoid CB2 adalah kelas reseptor membran sel, milik reseptor berpasangan protein G.

Reseptor CB1 terutama ada di sistem saraf pusat dan perifer.CB1 jauh lebih tinggi di sistem saraf pusat daripada di sekitarnya.Reseptor CB1 di nukleus ganglia basalis adalah hipokampus, serebelum dan neokorteks.Pada tingkat seluler, GABA di terminal neuron presinaptik di berbagai daerah otak lebih tinggi daripada neuron glutamatergik.Reseptor CB1 juga ditemukan di mikroglia dan sel imun perifer.Reseptor CB1 pada mikroglia menghambat pelepasan oksida nitrat dan digunakan untuk efek antiinflamasi.Ada juga reseptor CB1 pada astrosit.Telah ditemukan bahwa cannabinoid akut merusak memori kerja (memori jangka pendek) melalui penghambatan jangka panjang hipokampus melalui reseptor CB1 pada astrosit.

Asam amino dan C-terminus dalam reseptor CB2 memainkan peran utama dalam desensitisasi reseptor yang dimediasi ligan dan regulasi down reseptor.Berbeda dari reseptor CB1, reseptor CB2 terutama ada di sistem kekebalan perifer, termasuk limpa dan timus, monosit, sel T dan sel B.Studi telah menemukan bahwa transkrip gen reseptor CB2 juga tersebar luas di jaringan otak.Reseptor CB2 di jaringan otak terutama terletak di sel inflamasi yang berhubungan dengan imunitas sentral, seperti mikroglia, sel dendritik, dan sel endotel serebrovaskular.Aktivasi reseptor ini dapat melemahkan respon inflamasi, menghambat pelepasan faktor pro-inflamasi, mengurangi kemotaksis leukosit dan ekstravasasi ke parenkim otak.

Endocannabinoids

Cannabinoids endogen ditemukan di jaringan otak.Ada lima jenis cannabinoid endogen: anandamide (AEA), 2-AG, o-arachidonoyl ethanolamine, n-arachidonyldopamine (Nada) dan 2-arachidonoyl glycerol ether.Meskipun banyak cannabinoid endogen telah ditemukan, AEA dan 2-AG menjadi fokus perhatian.

AEA adalah zat cannabinoid endogen paling awal yang ditemukan di jaringan otak dan perifer.Struktur kimia AEA berbeda dari THC, tetapi karakteristik farmakologisnya serupa.Tingkat AEA lebih tinggi di hipokampus, talamus, striatum dan batang otak, tetapi lebih rendah di korteks serebral dan serebelum.AEA adalah agonis parsial reseptor cannabinoid.Ini memiliki kemampuan yang kuat untuk merangsang reseptor CB1 di sistem saraf pusat dan kemampuan yang lemah untuk merangsang reseptor CB2 di jaringan perifer.2-AG telah ditemukan di otak dan perifer.Ini berlimpah di hippocampus, striatum, batang otak dan medula tikus.Konsentrasi 2-AG di otak lebih tinggi daripada AEA.2-AG adalah agonis lengkap reseptor cannabinoid.Ini memiliki afinitas yang sama untuk reseptor CB1 dan CB2 dan lebih efektif daripada AEA.2-AG adalah ligan endogen CB2 dan memiliki stabilitas lebih besar dari AEA.

Sintesis dan pelepasan endocannabinoids

Berbeda dari neurotransmiter tradisional, endocannabinoid mensintesis sejumlah tertentu ketika perlu dilepaskan, dan segera melepaskannya ke ruang sinaptik.Enzim sintesis dan degradasi endocannabinoid secara dinamis mengatur perubahan endocannabinoid dalam kondisi normal dan penyakit, yang telah menjadi titik penelitian utama untuk pengobatan.AEA dan 2-AG diproduksi oleh pembelahan fosfolipid membran plasma, dan ca2+ digunakan sebagai biosensor depolarisasi membran untuk menginduksi sintesis.

AEA disintesis dari prekursor asam arakidonat dan fosfatidiletanolamin melalui dua enzim intraseluler, N-asiltransferase dan fosfolipase (NAPE-PLD).Kemampuan n-acylphosphodylethanolamines (tengkuk) untuk membelah menghasilkan AEA di lingkungan dengan konsentrasi ca2+ rendah menurun dan tidak akan hilang sama sekali.Nape membelah untuk menghasilkan AEA melalui jalur lain selain PLD, seperti fosfolipase A2 dan fosfolipase C. 2-AG diproduksi oleh hidrolisis digliserida turunan membran oleh digliserida lipase (dagl), yang terletak di membran duri dendritik neuron dan diinduksi oleh astrosit yang diaktifkan.

Setelah dilepaskan ke ruang sinaptik, endocannabinoids dengan cepat diserap kembali dan dinonaktifkan.Asam lemak amida hidrolase (FAAH) adalah enzim membran milik keluarga serin hidrolase, yang terutama terletak di neuron postsinaptik dan melengkapi reseptor CB1.Astrosit reaktif (diaktifkan dan berproliferasi dari keadaan istirahat setelah cedera sistem saraf pusat untuk membentuk proliferasi astrosit reaktif) meningkatkan FAAH.FAAH terutama menguraikan AEA dan sejumlah kecil 2-AG.2-AG terutama didekomposisi oleh monoasilgliserol lipase (MAGL).Distribusi MAGL di otak tikus adalah heterogen, dan tingkat ekspresi MAGL tertinggi di daerah di mana reseptor CB1 didistribusikan secara luas, seperti hipokampus, korteks dan otak kecil.

MAGL didistribusikan di ujung saraf presinaptik dan berperan dalam transduksi sinyal balik neuron presinaptik.AEA terdegradasi menjadi asam arakidonat dan etanolamin dalam FAAH;2-AG didegradasi menjadi asam arakidonat dan gliserol oleh MAGL.FAAH dan MAGL memainkan peran penting dalam mengatur intensitas sinyal endocannabinoids.Inhibitor mereka dapat menghasilkan efek perilaku yang berbeda, beberapa di antaranya tumpang tindih.Setelah cedera saraf, itu dapat mengaktifkan transmisi sinyal cannabinoid endogen di sistem saraf pusat, dan secara tidak langsung mengaktifkan jalur sinyal hilir melalui penghambatan obat FAAH dan MAGL, yang dapat mempromosikan pemeliharaan dan pemeliharaan fungsi neuron.FAAH dan MAGL telah menjadi arah penelitian obat potensial untuk perlindungan saraf.

Sistem endocannabinoid dan perlindungan saraf

Efek neuroprotektif dari sistem cannabinoid adalah topik hangat di banyak disiplin ilmu.Sistem cannabinoid endogen dapat meningkatkan prognosis cedera saraf dan penyakit neurodegeneratif dengan mengatur sistem saraf dan kekebalan tubuh.

Sistem cannabinoid endogen dan cedera otak iskemik

Pencegahan dan pengobatan cedera iskemia serebral dan mekanismenya menjadi fokus penelitian medis.Telah ditemukan bahwa prakondisi iskemik serebral dapat menginduksi toleransi iskemik serebral.Percobaan menemukan bahwa sebelum iskemia serebral, elektroakupunktur digunakan untuk merangsang Titik Baihui pada tikus untuk mensimulasikan efek perlindungan otak dari prakondisi iskemik.Ditemukan bahwa pretreatment elektroakupunktur meningkatkan sintesis ligan cannabinoid endogen (2-AG dan AEA) di jaringan otak, meningkatkan regulasi reseptor cannabinoid neuron CB1, dan jalur pensinyalan ERK PKC intraseluler yang diaktifkan mengatur rasio bcl-2/bax , menghambat apoptosis neuron, dan menginduksi perlindungan otak fase cepat.

Neuron adalah sel target preconditioning otak.Sel glia menyumbang 90% dari total jumlah sel di sistem saraf pusat.Sejumlah besar sel glia juga sangat diperlukan untuk perlindungan saraf.Reseptor CB2 tidak hanya dapat mengatur proliferasi, diferensiasi dan migrasi mikroglia, tetapi juga mengurangi reaksi neurotoksiknya, dan memainkan peran penting dalam aktivasi mikroglia;Setelah iskemia serebral, reseptor CB2 sel glial meningkat, yang dapat meningkatkan efek perlindungan astrosit pada neuron dengan lebih baik.Eksperimen pada hewan telah menemukan bahwa agonis reseptor CB2 dapat meringankan cedera reperfusi iskemia serebral fokal pada tikus, dan mengaktifkan reseptor CB2 untuk mengatur aktivasi sel glial, yang memiliki efek perlindungan pada cedera reperfusi iskemia serebral.

Sistem endocannabinoid dan penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) ditandai dengan myotonia, tremor dan bradikinesia, disfungsi kognitif tingkat tinggi dan masalah bahasa halus.Biasanya terjadi karena kurangnya pembentukan dopamin yang disebabkan oleh apoptosis neuron dopaminergik di substansia nigra.Sistem cannabinoid endogen memainkan peran penting dalam sistem dopaminergik, dan mereka saling mengatur.Misalnya, reseptor CB1 dan reseptor seperti d1/d2 di neuron striatal menunjukkan sinyal interaksi yang kompleks.Tingkat cannabinoid AEA endogen dalam cairan serebrospinal pasien dengan penyakit Parkinson meningkat.

Perubahan reseptor cannabinoid dan cannabinoid endogen dalam model penyakit Parkinson.Ditemukan bahwa pada primata yang diobati dengan MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-te-trahidropiridin, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin, digunakan untuk membuat model penyakit Parkinson hewan) dan pada tikus yang diobati dengan 6-OHDA (6-hidroksi-dopamin, turunan katekolamin yang terhidroksilasi, digunakan untuk menginduksi penyakit Parkinson pada hewan), pengikatan reseptor CB1 cannabinoid dan tingkat mRNA CB1 meningkat .

Masa Depan dan Pandangan

Penelitian tentang sistem endocannabinoid dan dua penyakit sentral umum yang terkait dan perlindungan endocannabinoids di sistem saraf pusat memiliki potensi dan prospek yang besar, dan akan menjadi fokus dan hotspot penelitian masa depan.Peran sistem cannabinoid di sistem saraf pusat sangat kompleks, dan peran serta mekanisme spesifik sistem cannabinoid di sistem saraf pusat masih belum jelas.Reseptor cannabinoid di bagian yang berbeda diaktifkan oleh ligan yang berbeda mungkin memiliki efek yang berbeda pada neurotransmiter yang berbeda.Karena kerusakan sel patologis yang luas pada penyakit sentral ini dan keterlibatan kompleks sistem lingkungan inflamasi, lebih sulit untuk mempelajari mekanisme spesifik endocannabinoid dalam keadaan normal dan penyakit.

Sistem cannabinoid endogen terlibat dalam sebagian besar patogenesis penyakit sistem pusat, yang telah mengkonfirmasi beberapa patogenesis.Penyakit sistem pusat adalah proses yang sangat kompleks.Usulan sistem cannabinoid endogen telah membuka cara baru untuk mempelajari penyakit sistem pusat.Dengan peningkatan teknologi eksperimental dan model hewan, komponen sistem endocannabinoid, seperti ligan, reseptor, enzim metabolisme sintetis dan hidrolitik, akan menjadi panduan dan penemuan untuk menghubungkan penyakit klinis dan memecahkan masalah klinis.Masih ada jalan panjang untuk mengklarifikasi mekanisme aksi dan penelitian obat alternatif terkait cannabinoid endogen dari hewan ke klinik.