Układ endokannabinoidowy i neuroprotekcja

Układ endokannabinoidowy i neuroprotekcja

Konopie indyjskie mają farmakologiczne działanie przeciwwymiotne, uspokajające, przeciwzapalne i przeciwbólowe.Z roślin wyekstrahowano ponad 80 rodzajów kannabinoidów.Oprócz naturalnych kannabinoidów badania wykazały, że istnieją substancje, które syntetyzują i wydzielają kannabinoidy w organizmie, co nazywa się układem endokannabinoidowym.W ramach tych badań naukowych przeprowadzono szeroko zakrojone i dogłębne badania nad endogennymi kannabinoidami.Główne funkcje układu endokannabinoidowego w ośrodkowym układzie nerwowym są ściśle związane z neuroprotekcją, poza regulowaniem emocji, pamięci, apetytu, zachowania autonomicznego i innych czynności nerwowych.

Receptor kannabinoidowy

Naukowcy badali receptory kannabinoidowe w tkankach i komórkach, co jest pomocne w lepszym zrozumieniu roli endogennego układu kannabinoidowego w niektórych chorobach.Receptor kannabinoidowy CB1 i receptor kannabinoidowy CB2 to klasa receptorów błony komórkowej, należących do receptorów sprzężonych z białkiem G.

Receptory CB1 występują głównie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym.CB1 jest znacznie wyższy w ośrodkowym układzie nerwowym niż w otoczeniu.Receptory CB1 w jądrze jądra podstawy to hipokamp, ​​móżdżek i kora nowa.Na poziomie komórkowym poziom GABA w zakończeniach neuronów presynaptycznych w różnych obszarach mózgu jest wyższy niż w neuronach glutaminergicznych.Receptory CB1 znajdują się również w mikrogleju i obwodowych komórkach odpornościowych.Receptory CB1 na mikrogleju hamują uwalnianie tlenku azotu i są wykorzystywane do działania przeciwzapalnego.Na astrocytach znajdują się również receptory CB1.Stwierdzono, że ostre kannabinoidy osłabiają pamięć roboczą (pamięć krótkotrwałą) poprzez długotrwałe hamowanie hipokampa przez receptory CB1 na astrocytach.

Aminokwasy i C-koniec w receptorach CB2 odgrywają główną rolę w odczulaniu receptorów za pośrednictwem ligandów i regulacji w dół receptora.W odróżnieniu od receptora CB1, receptor CB2 występuje głównie w obwodowym układzie odpornościowym, w tym w śledzionie i grasicy, monocytach, limfocytach T i limfocytach B.Badania wykazały, że transkrypty genu receptora CB2 są również szeroko rozpowszechnione w tkance mózgowej.Receptory CB2 w tkance mózgowej są zlokalizowane głównie w komórkach zapalnych związanych z ośrodkową odpornością, takich jak mikroglej, komórki dendrytyczne i komórki śródbłonka naczyń mózgowych.Aktywacja tych receptorów może osłabiać odpowiedź zapalną, hamować uwalnianie czynników prozapalnych, zmniejszać chemotaksję leukocytów i wynaczynienie do miąższu mózgu.

Endokannabinoidy

Endogenne kannabinoidy znajdują się w tkankach mózgu.Istnieje pięć rodzajów endogennych kannabinoidów: anandamid (AEA), 2-AG, o-arachidonoiloetanoloamina, n-arachidonylodopamina (Nada) i eter 2-arachidonoiloglicerolu.Chociaż znaleziono wiele endogennych kannabinoidów, w centrum uwagi znajdują się AEA i 2-AG.

AEA jest najwcześniejszą endogenną substancją kannabinoidową znajdującą się w tkance mózgowej i na obrzeżach.Struktura chemiczna AEA różni się od THC, ale jego właściwości farmakologiczne są podobne.Poziomy AEA były wyższe w hipokampie, wzgórzu, prążkowiu i pniu mózgu, ale niższe w korze mózgowej i móżdżku.AEA jest częściowym agonistą receptora kannabinoidowego.Posiada silną zdolność wzbudzania receptora CB1 w ośrodkowym układzie nerwowym i słabą zdolność pobudzania receptora CB2 w tkankach obwodowych.2-AG znaleziono w mózgu i na obrzeżach.Występuje obficie w hipokampie, prążkowiu, pniu mózgu i rdzeniu szczura.Stężenie 2-AG w mózgu jest wyższe niż AEA.2-AG jest kompletnym agonistą receptora kannabinoidowego.Ma podobne powinowactwo do receptorów CB1 i CB2 i jest skuteczniejszy niż AEA.2-AG jest endogennym ligandem CB2 i ma większą stabilność niż AEA.

Synteza i uwalnianie endokannabinoidów

W przeciwieństwie do tradycyjnych neuroprzekaźników, endokannabinoidy syntetyzują pewną ilość, kiedy muszą zostać uwolnione i natychmiast uwalniają je do przestrzeni synaptycznej.Enzymy syntezy i degradacji endokannabinoidów dynamicznie regulują zmiany endokannabinoidów w warunkach normalnych i chorobowych, co stało się kluczowym punktem badawczym w leczeniu.AEA i 2-AG są wytwarzane przez rozszczepianie fosfolipidów błony komórkowej, a ca2+ jest stosowany jako bioczujnik depolaryzacji błony w celu indukowania syntezy.

AEA jest syntetyzowany z jego prekursorów, kwasu arachidonowego i fosfatydyloetanoloaminy, poprzez dwa enzymy wewnątrzkomórkowe, N-acylotransferazę i fosfolipazę (NAPE-PLD).Zdolność n-acylofosfodyloetanoloamin (karków) do rozszczepiania w celu wytworzenia AEA w środowisku o niskim stężeniu Ca2+ zmniejsza się i nie zanika całkowicie.Kark rozszczepia się, aby wytworzyć AEA przez inne szlaki poza PLD, takie jak fosfolipaza A2 i fosfolipaza C. 2-AG jest wytwarzany przez hydrolizę diglicerydów pochodzących z błony przez lipazę diglicerydową (dagl), która znajduje się na błonie dendrytycznych kolców neuronów i jest indukowana przez aktywowane astrocyty.

Po uwolnieniu do przestrzeni synaptycznej endokannabinoidy są szybko wchłaniane i dezaktywowane.Hydrolaza amidowa kwasu tłuszczowego (FAAH) jest enzymem błonowym należącym do rodziny hydrolaz serynowych, który zlokalizowany jest głównie w neuronach postsynaptycznych i jest komplementarny do receptora CB1.Reaktywne astrocyty (aktywowane i proliferowane ze stanu spoczynku po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego w celu wytworzenia reaktywnej proliferacji astrocytów) zwiększają FAAH.FAAH rozkłada głównie AEA i niewielką ilość 2-AG.2-AG jest rozkładany głównie przez lipazę monoacyloglicerolową (MAGL).Dystrybucja MAGL w mózgu szczura jest niejednorodna, a poziom ekspresji MAGL jest najwyższy w regionach, w których receptory CB1 są szeroko rozpowszechnione, takich jak hipokamp, ​​kora mózgowa i móżdżek.

MAGL jest rozmieszczony w presynaptycznych zakończeniach nerwowych i odgrywa rolę w odwrotnej transdukcji sygnału neuronów presynaptycznych.AEA uległ degradacji do kwasu arachidonowego i etanoloaminy w FAAH;2-AG został zdegradowany do kwasu arachidonowego i glicerolu przez MAGL.FAAH i MAGL odgrywają ważną rolę w regulacji intensywności sygnału endokannabinoidów.Ich inhibitory mogą wywoływać różne efekty behawioralne, z których niektóre nakładają się.Po uszkodzeniu nerwu może aktywować transmisję sygnału endogennych kannabinoidów w ośrodkowym układzie nerwowym i pośrednio aktywować ścieżkę sygnałową w dół poprzez hamowanie leków FAAH i MAGL, co może promować utrzymanie i utrzymanie funkcji neuronów.FAAH i MAGL stały się kierunkami badań potencjalnych leków neuroprotekcyjnych.

Układ endokannabinoidowy i neuroprotekcja

Neuroprotekcyjne działanie systemu kannabinoidowego to gorący temat w wielu dyscyplinach.Endogenny układ kannabinoidowy może poprawić rokowanie w przypadku uszkodzenia nerwów i chorób neurodegeneracyjnych poprzez regulację układu nerwowego i odpornościowego.

Endogenny układ kannabinoidowy i niedokrwienne uszkodzenie mózgu

Profilaktyka i leczenie urazu niedokrwiennego mózgu oraz jego mechanizm są przedmiotem badań medycznych.Stwierdzono, że wstępne kondycjonowanie niedokrwienia mózgu może indukować tolerancję niedokrwienia mózgu.Eksperyment wykazał, że przed niedokrwieniem mózgu zastosowano elektroakupunkturę do stymulacji Baihui Point u szczurów w celu symulowania ochronnego efektu niedokrwienia wstępnego kondycjonowania mózgu.Stwierdzono, że wstępne traktowanie elektroakupunkturą zwiększyło syntezę endogennych ligandów kannabinoidowych (2-AG i AEA) w tkance mózgowej, wyregulowało w górę neuronalny receptor kannabinoidowy CB1 i aktywowany wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy ERK ε PKC reguluje w górę stosunek bcl-2/bax , hamuje apoptozę neuronów i indukuje szybką fazę ochrony mózgu.

Neurony są docelowymi komórkami wstępnego uwarunkowania mózgu.Komórki glejowe stanowią 90% całkowitej liczby komórek w ośrodkowym układzie nerwowym.Duża liczba komórek glejowych jest również niezbędna do neuroprotekcji.Receptory CB2 mogą nie tylko regulować proliferację, różnicowanie i migrację mikrogleju, ale także zmniejszać ich reakcje neurotoksyczne i odgrywają ważną rolę w aktywacji mikrogleju;Po niedokrwieniu mózgu wzrasta receptor CB2 komórek glejowych, co może lepiej promować ochronny wpływ astrocytów na neurony.Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że agoniści receptora CB2 mogą łagodzić ogniskowe uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne u myszy i aktywować receptor CB2 w celu regulacji aktywacji komórek glejowych, co ma ochronny wpływ na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu.

Układ endokannabinoidowy a choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) charakteryzuje się miotonią, drżeniem i spowolnieniem ruchowym, zaburzeniami funkcji poznawczych na wysokim poziomie i problemami z językiem.Zwykle występuje z powodu braku tworzenia dopaminy spowodowanego apoptozą neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej.Endogenny układ kannabinoidowy odgrywa ważną rolę w układzie dopaminergicznym i wzajemnie się regulują.Na przykład receptory CB1 i receptory podobne do d1/d2 w neuronach prążkowia wykazują złożone sygnały interakcji.Wzrósł poziom endogennego kannabinoidowego AEA w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z chorobą Parkinsona.

Zmiany receptorów kannabinoidowych i kannabinoidów endogennych w modelu choroby Parkinsona.Stwierdzono, że u naczelnych traktowanych MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-te-trahydropirydyna, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, aby stworzyć zwierzęce modele choroby Parkinsona), a u szczurów leczonych 6-OHDA (6-hydroksydopamina, hydroksylowana pochodna katecholaminy, stosowana do wywoływania zwierzęcej choroby Parkinsona) wiązanie receptora kannabinoidowego CB1 i poziom mRNA CB1 wzrosły .

Przyszłość i perspektywy

Badania nad układem endokannabinoidowym i powiązanymi z nim dwiema powszechnymi chorobami ośrodkowymi oraz ochroną endokannabinoidów w ośrodkowym układzie nerwowym mają ogromny potencjał i perspektywę i będą przedmiotem zainteresowania przyszłych badań.Rola układu kannabinoidowego w ośrodkowym układzie nerwowym jest złożona, a konkretna rola i mechanizm działania układu kannabinoidowego w ośrodkowym układzie nerwowym są nadal niejasne.Receptory kannabinoidowe w różnych częściach aktywowane przez różne ligandy mogą mieć różny wpływ na różne neuroprzekaźniki.Ze względu na rozległe patologiczne uszkodzenie komórek w tych ośrodkowych chorobach i złożone zaangażowanie układu zapalnego środowiska, trudniej jest zbadać specyficzny mechanizm endokannabinoidów w stanach normalnych i chorobowych.

Endogenny układ kannabinoidowy bierze udział w większości patogenezy chorób układu ośrodkowego, co potwierdza pewną patogenezę.Choroby ośrodkowego układu nerwowego to bardzo złożony proces.Propozycja endogennego systemu kannabinoidowego otworzyła nową drogę do badania chorób układu ośrodkowego.Wraz z udoskonaleniem technologii eksperymentalnej i modeli zwierzęcych, składniki układu endokannabinoidowego, takie jak ligandy, receptory, syntetyczne i hydrolityczne enzymy metaboliczne, staną się wskazówką i odkryciem łączącym choroby kliniczne i rozwiązywanie problemów klinicznych.Do wyjaśnienia mechanizmu działania i badań nad alternatywnymi lekami związanymi z endogennymi kannabinoidami, od zwierząt po kliniki, jest jeszcze długa droga.