ระบบ Endocannabinoid และการป้องกันระบบประสาท

ระบบ Endocannabinoid และการป้องกันระบบประสาท

กัญชาพืชมีผลทางเภสัชวิทยาของ antiemetic ยากล่อมประสาท ต้านการอักเสบและยาแก้ปวดสารสกัดแคนนาบินอยด์มากกว่า 80 ชนิดจากพืชนอกจากสารแคนนาบินอยด์ตามธรรมชาติแล้ว จากการศึกษาพบว่ามีสารที่สังเคราะห์และหลั่งสารแคนนาบินอยด์ในร่างกายซึ่งเรียกว่าระบบเอนโดแคนนาบินอยด์การวิจัยทางวิทยาศาสตร์นี้ได้ดำเนินการวิจัยอย่างละเอียดถี่ถ้วนเกี่ยวกับสารแคนนาบินอยด์ภายในร่างกายหน้าที่หลักของระบบเอนโดแคนนาบินอยด์- ระบบในระบบประสาทส่วนกลางมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการป้องกันระบบประสาท นอกเหนือไปจากการควบคุมอารมณ์ ความจำ ความอยากอาหาร พฤติกรรมอัตโนมัติ และกิจกรรมทางประสาทอื่นๆ

ตัวรับแคนนาบินอยด์

นักวิชาการได้ศึกษาตัวรับ cannabinoid ในเนื้อเยื่อและเซลล์ ซึ่งเป็นประโยชน์ในการทำความเข้าใจบทบาทของระบบ cannabinoid ภายนอกในบางโรคได้ดีขึ้นตัวรับแคนนาบินอยด์ CB1 และตัวรับแคนนาบินอยด์ CB2 เป็นคลาสของตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นของตัวรับโปรตีน G ควบคู่

ตัวรับ CB1 ส่วนใหญ่มีอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วงCB1 อยู่ในระบบประสาทส่วนกลางสูงกว่าในบริเวณโดยรอบมากตัวรับ CB1 ในนิวเคลียสปมประสาทฐาน ได้แก่ ฮิปโปแคมปัส ซีรีเบลลัม และนีโอคอร์เทกซ์ในระดับเซลล์ GABA ในขั้วของเซลล์ประสาท presynaptic ในบริเวณสมองต่างๆ จะสูงกว่าเซลล์ประสาท glutamatergicตัวรับ CB1 ยังพบได้ใน microglia และเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายตัวรับ CB1 บน microglia ยับยั้งการปลดปล่อยไนตริกออกไซด์และใช้สำหรับผลต้านการอักเสบนอกจากนี้ยังมีตัวรับ CB1 บน astrocytesพบว่า cannabinoid เฉียบพลันบั่นทอนความจำในการทำงาน (ความจำระยะสั้น) ผ่านการยับยั้งระยะยาวของฮิบโปแคมปัสผ่านตัวรับ CB1 บน astrocytes

กรดอะมิโนและปลาย C ในรีเซพเตอร์ CB2 มีบทบาทสำคัญในการลดความไวของรีเซพเตอร์ลิแกนด์และรีเซพเตอร์แตกต่างจากตัวรับ CB1 ตัวรับ CB2 ส่วนใหญ่มีอยู่ในระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลาย ซึ่งรวมถึงม้ามและต่อมไทมัส โมโนไซต์ ทีเซลล์ และเซลล์บีการศึกษาพบว่าการถอดรหัสยีนตัวรับ CB2 ยังแพร่หลายในเนื้อเยื่อสมองตัวรับ CB2 ในเนื้อเยื่อสมองส่วนใหญ่จะอยู่ในเซลล์อักเสบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันส่วนกลาง เช่น microglia เซลล์เดนไดรต์ และเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสมองการกระตุ้นตัวรับเหล่านี้สามารถลดการตอบสนองการอักเสบ ยับยั้งการหลั่งของปัจจัยกระตุ้นการอักเสบ ลดเคมีของเม็ดเลือดขาวและการลุกลามของเนื้อเยื่อสมอง

เอ็นโดแคนนาบินอยด์

cannabinoids ภายนอกนั้นพบได้ในเนื้อเยื่อสมองcannabinoids ภายในร่างกายมีห้าชนิด: anandamide (AEA), 2-AG, o-arachidonoyl ethanolamine, n-arachidonyldopamine (Nada) และ 2-arachidonoyl glycerol etherแม้ว่าจะมีการค้นพบ cannabinoids ภายนอกจำนวนมาก แต่ AEA และ 2-AG เป็นจุดสนใจ

AEA เป็นสาร cannabinoid ภายในตัวที่เก่าแก่ที่สุดที่พบในเนื้อเยื่อสมองและบริเวณรอบนอกโครงสร้างทางเคมีของ AEA แตกต่างจาก THC แต่ลักษณะทางเภสัชวิทยาคล้ายกันระดับ AEA สูงขึ้นในฮิปโปแคมปัส ฐานดอก สเตรัตตัม และก้านสมอง แต่ต่ำกว่าในซีรีบรัลคอร์เทกซ์และซีรีเบลลัมAEA เป็นตัวเอกบางส่วนของตัวรับ cannabinoidมีความสามารถที่แข็งแกร่งในการกระตุ้นตัวรับ CB1 ในระบบประสาทส่วนกลางและความสามารถที่อ่อนแอในการกระตุ้นตัวรับ CB2 ในเนื้อเยื่อส่วนปลายพบ 2-AG ในสมองและรอบนอกมีมากในฮิบโปแคมปัส สเตรตัม ก้านสมอง และไขกระดูกของหนูความเข้มข้นของ 2-AG ในสมองนั้นสูงกว่าของ AEA2-AG เป็นตัวเอกที่สมบูรณ์ของตัวรับแคนนาบินอยด์มีความสัมพันธ์ที่คล้ายคลึงกันสำหรับตัวรับ CB1 และ CB2 และมีประสิทธิภาพมากกว่า AEA2-AG เป็นลิแกนด์ภายในตัวของ CB2 และมีความเสถียรมากกว่า AEA

การสังเคราะห์และการปล่อยสารเอนโดแคนนาบินอยด์

แตกต่างจากสารสื่อประสาทแบบดั้งเดิม endocannabinoids สังเคราะห์จำนวนหนึ่งเมื่อจำเป็นต้องได้รับการปลดปล่อยและปล่อยไปยังพื้นที่ synaptic ทันทีเอ็นไซม์สังเคราะห์และการย่อยสลายของ endocannabinoids ควบคุมการเปลี่ยนแปลงของ endocannabinoids แบบไดนามิกภายใต้สภาวะปกติและโรค ซึ่งได้กลายเป็นจุดวิจัยหลักสำหรับการรักษาAEA และ 2-AG เกิดจากความแตกแยกของฟอสโฟลิปิดเมมเบรนในพลาสมา และ ca2+ ถูกใช้เป็นไบโอเซนเซอร์แบบสลับขั้วเพื่อเหนี่ยวนำการสังเคราะห์

AEA ถูกสังเคราะห์จากสารตั้งต้นของกรด arachidonic และ phosphatidylethanolamine ผ่านเอนไซม์ภายในเซลล์ 2 ตัวคือ N-acyltransferase และ phospholipase (NAPE-PLD)ความสามารถของ n-acylphosphodylethanolamines (napes) ในการเกาะติดกันเพื่อผลิต AEA ในสิ่งแวดล้อมที่มีความเข้มข้น ca2+ ต่ำลดลงและจะไม่หายไปอย่างสมบูรณ์Nape แยกเพื่อผลิต AEA ผ่านวิถีทางอื่นนอกเหนือจาก PLD เช่น phospholipase A2 และ phospholipase C. 2-AG เกิดจากการไฮโดรไลซิสของเมมเบรนที่ได้ diglycerides โดย diglyceride lipase (dagl) ซึ่งตั้งอยู่บนเมมเบรนของเงี่ยงเดนไดรต์ของเซลล์ประสาทและเหนี่ยวนำ โดย astrocytes ที่เปิดใช้งาน

เมื่อปล่อยลงสู่พื้นที่ synaptic แล้ว endocannabinoids จะถูกดูดซับและหยุดทำงานอย่างรวดเร็วFatty acid amide hydrolase (FAAH) เป็นเอนไซม์เมมเบรนที่อยู่ในตระกูล serine hydrolase ซึ่งส่วนใหญ่ตั้งอยู่ในเซลล์ประสาท postsynaptic และเสริมกับตัวรับ CB1astrocytes ปฏิกิริยา (เปิดใช้งานและแพร่กระจายจากสถานะพักหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ระบบประสาทส่วนกลางเพื่อสร้างการเพิ่มจำนวน astrocyte ปฏิกิริยา) เพิ่ม FAAHFAAH ส่วนใหญ่สลาย AEA และ 2-AG จำนวนเล็กน้อย2-AG ส่วนใหญ่สลายตัวโดย monoacylglycerol lipase (MAGL)การกระจายของ MAGL ในสมองของหนูนั้นต่างกัน และระดับการแสดงออกของ MAGL จะสูงที่สุดในภูมิภาคที่มีการกระจายตัวรับ CB1 อย่างกว้างขวาง เช่น ฮิปโปแคมปัส คอร์เทกซ์ และซีรีเบลลัม

MAGL มีการกระจายในปลายประสาท presynaptic และมีบทบาทในการส่งสัญญาณย้อนกลับของเซลล์ประสาท presynapticAEA ถูกย่อยสลายเป็นกรด arachidonic และ ethanolamine ใน FAAH;2-AG ถูกย่อยสลายเป็นกรดอาราคิโดนิกและกลีเซอรอลโดย MAGLFAAH และ MAGL มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความเข้มของสัญญาณของ endocannabinoidsสารยับยั้งของพวกมันสามารถสร้างผลกระทบทางพฤติกรรมที่แตกต่างกัน ซึ่งบางส่วนก็ทับซ้อนกันหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท มันสามารถเปิดใช้งานการส่งสัญญาณของ cannabinoids ภายนอกในระบบประสาทส่วนกลาง และเปิดใช้งานเส้นทางสัญญาณปลายน้ำทางอ้อมผ่านการยับยั้งยาของ FAAH และ MAGL ซึ่งสามารถส่งเสริมการบำรุงรักษาและการบำรุงรักษาการทำงานของเซลล์ประสาทFAAH และ MAGL ได้กลายเป็นทิศทางการวิจัยของยาที่มีศักยภาพในการป้องกันระบบประสาท

ระบบ Endocannabinoid และการป้องกันระบบประสาท

ผลกระทบต่อระบบประสาทของระบบ cannabinoid เป็นประเด็นร้อนในหลายสาขาวิชาระบบ cannabinoid ภายนอกสามารถปรับปรุงการพยากรณ์อาการบาดเจ็บของเส้นประสาทและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทโดยการควบคุมระบบประสาทและภูมิคุ้มกัน

ระบบ cannabinoid ภายนอกและการบาดเจ็บของสมองขาดเลือด

การป้องกันและรักษาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดและกลไกของมันเป็นจุดสนใจของการวิจัยทางการแพทย์พบว่าการปรับสภาพเบื้องต้นของภาวะขาดเลือดในสมองสามารถทำให้เกิดความอดทนต่อภาวะขาดเลือดในสมองได้การทดลองพบว่าก่อนภาวะสมองขาดเลือดขาดเลือด การฝังเข็มด้วยไฟฟ้าถูกใช้เพื่อกระตุ้นจุดไป่ฮุ่ยในหนูเพื่อจำลองผลการป้องกันสมองของการปรับสภาพร่างกายจากการขาดเลือดพบว่าการเตรียมการฝังเข็มด้วยไฟฟ้าเพิ่มการสังเคราะห์ของแกนด์ cannabinoid ภายใน (2-AG และ AEA) ในเนื้อเยื่อสมอง ควบคุมตัวรับ cannabinoid ของเซลล์ประสาท CB1 และเส้นทางการส่งสัญญาณ ERK ε PKC ที่กระตุ้นภายในเซลล์จะควบคุมอัตราส่วนของ bcl-2/bax , ยับยั้งการตายของเซลล์ประสาท และกระตุ้นการป้องกันระยะของสมองอย่างรวดเร็ว

เซลล์ประสาทเป็นเซลล์เป้าหมายของการปรับสภาพสมองล่วงหน้าเซลล์ Glial คิดเป็น 90% ของจำนวนเซลล์ทั้งหมดในระบบประสาทส่วนกลางเซลล์เกลียจำนวนมากก็จำเป็นสำหรับการป้องกันระบบประสาทเช่นกันตัวรับ CB2 ไม่เพียงแต่สามารถควบคุมการเพิ่มจำนวน ความแตกต่าง และการย้ายถิ่นของ microglia แต่ยังช่วยลดปฏิกิริยาที่เป็นพิษต่อระบบประสาท และมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น microgliaหลังจากสมองขาดเลือด ตัวรับ CB2 ของเซลล์ glial จะเพิ่มขึ้น ซึ่งสามารถส่งเสริมผลการป้องกันของ astrocytes ในเซลล์ประสาทได้ดีขึ้นการทดลองในสัตว์ทดลองพบว่า CB2 receptor agonists สามารถบรรเทาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด-reperfusion ในหนูทดลอง และกระตุ้น CB2 receptor เพื่อควบคุมการกระตุ้นเซลล์ glial ซึ่งมีผลในการป้องกันการบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมอง-reperfusion

ระบบ Endocannabinoid และโรคพาร์กินสัน

โรคพาร์กินสัน (PD) มีลักษณะเป็นกล้ามเนื้ออ่อนแรง ตัวสั่นและ bradykinesia ความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจในระดับสูง และปัญหาทางภาษาที่ดีมักเกิดขึ้นเนื่องจากขาดการสร้างโดปามีนที่เกิดจากการตายของเซลล์ประสาทโดปามีนใน substantia nigraระบบ cannabinoid ภายนอกมีบทบาทสำคัญในระบบ dopaminergic และควบคุมซึ่งกันและกันตัวอย่างเช่น รีเซพเตอร์ CB1 และ d1/d2 ที่เหมือนกันในเซลล์ประสาท striatal แสดงสัญญาณอันตรกิริยาที่ซับซ้อนระดับของ cannabinoid AEA ภายนอกในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันเพิ่มขึ้น

การเปลี่ยนแปลงของตัวรับ cannabinoid และ cannabinoids ภายในตัวในแบบจำลองโรคพาร์กินสันพบว่าในไพรเมตที่บำบัดด้วย MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-te-trahydropyridine, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ใช้ เพื่อสร้างแบบจำลองโรคพาร์กินสันในสัตว์) และในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย 6-OHDA (6-hydroxy-dopamine ซึ่งเป็นอนุพันธ์ไฮดรอกซีเลตของ catecholamine ที่ใช้กระตุ้นโรคพาร์คินสันในสัตว์) การจับตัวรับ cannabinoid CB1 และระดับของ CB1 mRNA เพิ่มขึ้น .

อนาคตและแนวโน้ม

การวิจัยเกี่ยวกับระบบ endocannabinoid และโรคส่วนกลาง 2 โรคที่เกี่ยวข้องกันและการป้องกัน endocannabinoids ในระบบประสาทส่วนกลางมีศักยภาพและโอกาสที่ดี และจะเป็นจุดสนใจและเป็นจุดสำคัญของการวิจัยในอนาคตบทบาทของระบบ cannabinoid ในระบบประสาทส่วนกลางมีความซับซ้อน และบทบาทและกลไกเฉพาะของระบบ cannabinoid ในระบบประสาทส่วนกลางยังไม่ชัดเจนตัวรับ Cannabinoid ในส่วนต่าง ๆ ที่ถูกกระตุ้นโดยลิแกนด์ที่ต่างกันอาจมีผลต่อสารสื่อประสาทที่แตกต่างกันเนื่องจากความเสียหายของเซลล์ทางพยาธิวิทยาที่กว้างขวางในโรคส่วนกลางเหล่านี้และการมีส่วนร่วมที่ซับซ้อนของระบบสิ่งแวดล้อมที่มีการอักเสบ จึงเป็นการยากที่จะศึกษากลไกเฉพาะของ endocannabinoids ในสภาวะปกติและสภาวะของโรค

ระบบ cannabinoid ภายนอกมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคส่วนใหญ่ของโรคในระบบส่วนกลางซึ่งยืนยันการเกิดโรคบางอย่างโรคระบบส่วนกลางเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนมากข้อเสนอของระบบ cannabinoid ภายนอกได้เปิดทางใหม่สำหรับการศึกษาโรคของระบบส่วนกลางด้วยการปรับปรุงเทคโนโลยีการทดลองและแบบจำลองสัตว์ ส่วนประกอบของระบบ endocannabinoid เช่น ลิแกนด์ ตัวรับ เอนไซม์เมตาบอลิซึมสังเคราะห์และไฮโดรไลติก จะกลายเป็นแนวทางและการค้นพบเพื่อเชื่อมโยงโรคทางคลินิกและแก้ปัญหาทางคลินิกยังมีหนทางอีกยาวไกลในการชี้แจงกลไกการออกฤทธิ์และการวิจัยยาทางเลือกที่เกี่ยวข้องกับสารแคนนาบินอยด์ภายในร่างกายตั้งแต่สัตว์ไปจนถึงคลินิก