Hệ thống endocannabinoid và bảo vệ thần kinh

Hệ thống endocannabinoid và bảo vệ thần kinh

Cây cần sa có tác dụng dược lý là chống nôn, an thần, chống viêm và giảm đau.Hơn 80 loại cannabinoid đã được chiết xuất từ ​​thực vật.Ngoài các cannabinoid tự nhiên, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng có những chất tổng hợp và tiết ra cannabinoid trong cơ thể, được gọi là hệ thống endocannabinoid.Nghiên cứu khoa học này đã tiến hành nghiên cứu sâu rộng và chuyên sâu về cannabinoids nội sinh.Các chức năng chính của hệ thống endocannabinoid trong hệ thống thần kinh trung ương có liên quan chặt chẽ đến bảo vệ thần kinh, ngoài việc điều chỉnh cảm xúc, trí nhớ, sự thèm ăn, hành vi tự chủ và các hoạt động thần kinh khác.

Thụ thể cannabinoid

Các học giả đã nghiên cứu các thụ thể cannabinoid trong mô và tế bào, điều này rất hữu ích để hiểu rõ hơn về vai trò của hệ thống cannabinoid nội sinh trong một số bệnh.Thụ thể cannabinoid CB1 và ​​thụ thể cannabinoid CB2 là một loại thụ thể màng tế bào, thuộc các thụ thể kết hợp với protein G.

Các thụ thể CB1 chủ yếu tồn tại trong hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi.CB1 trong hệ thần kinh trung ương cao hơn nhiều so với xung quanh.Các thụ thể CB1 trong nhân hạch nền là hồi hải mã, tiểu não và tân vỏ não.Ở cấp độ tế bào, GABA trong các đầu tận cùng của tế bào thần kinh tiền synap ở các vùng não khác nhau cao hơn so với tế bào thần kinh glutamatergic.Các thụ thể CB1 cũng được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch ngoại vi và microglia.Các thụ thể CB1 trên microglia ức chế giải phóng oxit nitric và được sử dụng để chống viêm.Ngoài ra còn có các thụ thể CB1 trên tế bào hình sao.Người ta đã phát hiện ra rằng cannabinoid cấp tính làm suy giảm trí nhớ hoạt động (trí nhớ ngắn hạn) thông qua sự ức chế dài hạn của hồi hải mã thông qua các thụ thể CB1 trên tế bào hình sao.

Các axit amin và đầu tận cùng C trong thụ thể CB2 đóng vai trò chính trong việc giải mẫn cảm thụ thể qua trung gian phối tử và điều hòa giảm thụ thể.Khác với thụ thể CB1, thụ thể CB2 chủ yếu tồn tại trong hệ thống miễn dịch ngoại vi, bao gồm lá lách và tuyến ức, bạch cầu đơn nhân, tế bào T và tế bào B.Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bản sao gen của thụ thể CB2 cũng phổ biến trong mô não.Các thụ thể CB2 trong mô não chủ yếu nằm trong các tế bào viêm liên quan đến miễn dịch trung ương, chẳng hạn như microglia, tế bào đuôi gai và tế bào nội mô mạch máu não.Việc kích hoạt các thụ thể này có thể làm giảm phản ứng viêm, ức chế giải phóng các yếu tố tiền viêm, làm giảm bạch cầu hóa học và thoát mạch đến nhu mô não.

Endocannabinoids

Cannabinoid nội sinh được tìm thấy trong các mô não.Có năm loại cannabinoid nội sinh: anandamide (AEA), 2-AG, o-arachidonoyl ethanolamine, n-arachidonyldopamine (Nada) và ete 2-arachidonoyl glycerol.Mặc dù nhiều cannabinoid nội sinh đã được tìm thấy, AEA và 2-AG là tâm điểm của sự chú ý.

AEA là chất cannabinoid nội sinh sớm nhất được tìm thấy trong mô não và vùng ngoại vi.Cấu trúc hóa học của AEA khác với THC, nhưng đặc điểm dược lý của nó là tương tự.Mức AEA cao hơn ở đồi hải mã, đồi thị, thể vân và thân não, nhưng thấp hơn ở vỏ não và tiểu não.AEA là chất chủ vận một phần của thụ thể cannabinoid.Nó có khả năng kích thích thụ thể CB1 trong hệ thần kinh trung ương mạnh và khả năng kích thích thụ thể CB2 ở các mô ngoại vi rất yếu.2-AG đã được tìm thấy trong não và ngoại vi.Nó có nhiều trong hồi hải mã, thể vân, thân não và tủy của chuột.Nồng độ 2-AG trong não cao hơn AEA.2-AG là một chất chủ vận hoàn toàn của thụ thể cannabinoid.Nó có ái lực tương tự với các thụ thể CB1 và ​​CB2 và hiệu quả hơn AEA.2-AG là phối tử nội sinh của CB2 và có độ ổn định cao hơn AEA.

Tổng hợp và giải phóng các endocannabinoid

Khác với các chất dẫn truyền thần kinh truyền thống, endocannabinoids tổng hợp một lượng nhất định khi chúng cần được giải phóng, và giải phóng chúng đến không gian synap ngay lập tức.Các enzym tổng hợp và phân hủy của các endocannabinoid điều chỉnh một cách linh hoạt những thay đổi của các endocannabinoid trong điều kiện bình thường và bệnh tật, điều này đã trở thành một điểm nghiên cứu quan trọng để điều trị.AEA và 2-AG được tạo ra do sự phân cắt của phospholipid màng sinh chất, và ca2 + được sử dụng như một cảm biến sinh học khử cực màng để tạo ra sự tổng hợp.

AEA được tổng hợp từ tiền chất là axit arachidonic và phosphatidylethanolamine thông qua hai enzym nội bào, N-acyltransferase và phospholipase (NAPE-PLD).Khả năng phân cắt của n-acylphosphodylethanolamines (napes) để tạo ra AEA trong môi trường có nồng độ ca2 + thấp giảm và sẽ không biến mất hoàn toàn.Gáy phân cắt để tạo ra AEA thông qua các con đường khác ngoài PLD, chẳng hạn như phospholipase A2 và phospholipase C. 2-AG được tạo ra bằng cách thủy phân diglyceride có nguồn gốc từ màng bởi diglyceride lipase (dagl), nằm trên màng của gai đuôi của tế bào thần kinh và gây ra bởi các tế bào hình sao được kích hoạt.

Sau khi được giải phóng vào không gian tiếp hợp, các endocannabinoids nhanh chóng được tái hấp thu và bất hoạt.Axit béo hydrolase amide (FAAH) là một enzyme màng thuộc họ serine hydrolase, chủ yếu nằm trong tế bào thần kinh sau synap và bổ sung cho thụ thể CB1.Tế bào hình sao phản ứng (được kích hoạt và tăng sinh từ trạng thái nghỉ ngơi sau khi hệ thần kinh trung ương bị tổn thương để hình thành sự tăng sinh tế bào hình sao phản ứng) làm tăng FAAH.FAAH chủ yếu phân hủy AEA và một lượng nhỏ 2-AG.2-AG chủ yếu bị phân hủy bởi monoacylglycerol lipase (MAGL).Sự phân bố MAGL trong não chuột là không đồng nhất, và mức độ biểu hiện của MAGL là cao nhất ở những vùng mà các thụ thể CB1 được phân bố rộng rãi, chẳng hạn như hồi hải mã, vỏ não và tiểu não.

MAGL được phân bố trong các đầu tận cùng của dây thần kinh trước synap và đóng một vai trò trong việc truyền tín hiệu ngược lại của các tế bào thần kinh trước synap.AEA bị phân hủy thành axit arachidonic và ethanolamine trong FAAH;2-AG bị MAGL phân giải thành axit arachidonic và glycerol.FAAH và MAGL đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh cường độ tín hiệu của các endocannabinoids.Các chất ức chế của chúng có thể tạo ra các hiệu ứng hành vi khác nhau, một số tác động chồng chéo lên nhau.Sau chấn thương thần kinh, nó có thể kích hoạt sự truyền tín hiệu của cannabinoid nội sinh trong hệ thần kinh trung ương, và gián tiếp kích hoạt con đường tín hiệu xuôi dòng thông qua việc ức chế FAAH và MAGL bằng thuốc, có thể thúc đẩy sự duy trì và duy trì chức năng của tế bào thần kinh.FAAH và MAGL đã trở thành hướng nghiên cứu của các loại thuốc tiềm năng để bảo vệ thần kinh.

Hệ thống endocannabinoid và bảo vệ thần kinh

Tác dụng bảo vệ thần kinh của hệ thống cannabinoid là một chủ đề nóng trong nhiều chuyên ngành.Hệ thống cannabinoid nội sinh có thể cải thiện tiên lượng của chấn thương thần kinh và các bệnh thoái hóa thần kinh bằng cách điều chỉnh hệ thống thần kinh và miễn dịch.

Hệ thống cannabinoid nội sinh và chấn thương sọ não do thiếu máu cục bộ

Việc phòng ngừa và điều trị chấn thương do thiếu máu não và cơ chế của nó là trọng tâm của các nghiên cứu y học.Người ta thấy rằng tiền điều hòa thiếu máu não có thể tạo ra khả năng dung nạp thiếu máu não.Thí nghiệm cho thấy rằng trước khi thiếu máu cục bộ não, châm cứu được sử dụng để kích thích Baihui Point trên chuột để mô phỏng tác dụng bảo vệ não của việc điều hòa tiền thiếu máu cục bộ.Người ta thấy rằng tiền xử lý bằng điện châm làm tăng tổng hợp các phối tử cannabinoid nội sinh (2-AG và AEA) trong mô não, điều chỉnh thụ thể cannabinoid thần kinh CB1, và kích hoạt đường dẫn tín hiệu ERK ε PKC nội bào lên điều chỉnh tỷ lệ bcl-2 / bax , ức chế quá trình apoptosis của tế bào thần kinh, và bảo vệ não ở giai đoạn nhanh.

Tế bào thần kinh là tế bào đích của quá trình tiền điều hòa của não.Tế bào thần kinh đệm chiếm 90% tổng số tế bào của hệ thần kinh trung ương.Một số lượng lớn các tế bào thần kinh đệm cũng không thể thiếu để bảo vệ thần kinh.Các thụ thể CB2 không chỉ có thể điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa và di chuyển của microglia, mà còn làm giảm các phản ứng độc thần kinh của chúng, và đóng một vai trò quan trọng trong việc kích hoạt microglia;Sau khi thiếu máu não, thụ thể CB2 của tế bào thần kinh đệm tăng lên, có thể phát huy tốt hơn tác dụng bảo vệ của tế bào hình sao đối với tế bào thần kinh.Các thí nghiệm trên động vật đã phát hiện ra rằng chất chủ vận thụ thể CB2 có thể làm giảm tổn thương tái tưới máu não khu trú ở chuột, và kích hoạt thụ thể CB2 để điều chỉnh sự hoạt hóa tế bào thần kinh đệm, có tác dụng bảo vệ đối với tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ não.

Hệ thống endocannabinoid và bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson (PD) được đặc trưng bởi chứng suy nhược cơ, run và rối loạn vận động não, rối loạn chức năng nhận thức mức độ cao và các vấn đề về ngôn ngữ tốt.Nó thường xảy ra do sự thiếu hụt sự hình thành dopamine gây ra bởi quá trình apoptosis của tế bào thần kinh dopaminergic trong lớp nền.Hệ thống cannabinoid nội sinh đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống dopaminergic, và chúng điều hòa lẫn nhau.Ví dụ, các thụ thể CB1 và ​​d1 / d2 giống như các thụ thể trong tế bào thần kinh thể vân cho thấy các tín hiệu tương tác phức tạp.Nồng độ cannabinoid nội sinh AEA trong dịch não tủy của bệnh nhân Parkinson tăng lên.

Những thay đổi của các thụ thể cannabinoid và cannabinoid nội sinh trong mô hình bệnh Parkinson.Người ta thấy rằng ở các loài linh trưởng được điều trị bằng MPTP (1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-te-trahydropyridin, 1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, được sử dụng để tạo mô hình bệnh Parkinson ở động vật) và ở những con chuột được điều trị bằng 6-OHDA (6-hydroxy-dopamine, một dẫn xuất hydroxyl hóa của catecholamine, được sử dụng để gây bệnh Parkinson ở động vật), sự gắn kết của thụ thể CB1 cannabinoid và mức mRNA CB1 tăng lên .

Tương lai và triển vọng

Nghiên cứu về hệ thống endocannabinoid và hai bệnh trung ương phổ biến liên quan của nó và sự bảo vệ của các endocannabinoid trong hệ thần kinh trung ương có tiềm năng và triển vọng lớn, và sẽ là trọng tâm và điểm nóng của các nghiên cứu trong tương lai.Vai trò của hệ thống cannabinoid trong hệ thần kinh trung ương rất phức tạp, vai trò và cơ chế cụ thể của hệ thống cannabinoid trong hệ thần kinh trung ương vẫn chưa rõ ràng.Các thụ thể cannabinoid ở các phần khác nhau được kích hoạt bởi các phối tử khác nhau có thể có tác dụng khác nhau trên các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau.Do tổn thương tế bào bệnh lý rộng rãi trong các bệnh lý trung tâm này và sự tham gia phức tạp của hệ thống môi trường viêm, việc nghiên cứu cơ chế cụ thể của các endocannabinoid ở trạng thái bình thường và bệnh tật trở nên khó khăn hơn.

Hệ thống cannabinoid nội sinh tham gia vào hầu hết các cơ chế bệnh sinh của các bệnh hệ thống trung ương, điều này đã xác nhận một số cơ chế bệnh sinh.Các bệnh hệ thống trung ương là một quá trình rất phức tạp.Đề xuất về hệ thống cannabinoid nội sinh đã mở ra một hướng đi mới cho việc nghiên cứu các bệnh hệ thống trung ương.Với sự cải tiến của công nghệ thử nghiệm và mô hình động vật, các thành phần của hệ thống endocannabinoid, như phối tử, thụ thể, các enzym chuyển hóa tổng hợp và thủy phân, sẽ trở thành hướng dẫn và khám phá để liên kết các bệnh lâm sàng và giải quyết các vấn đề lâm sàng.Vẫn còn một chặng đường dài để làm rõ cơ chế hoạt động và nghiên cứu các loại thuốc thay thế cannabinoid nội sinh từ động vật đến phòng khám.