سیستم اندوکانابینوئید و محافظت عصبی

سیستم اندوکانابینوئید و محافظت عصبی

گیاه شاهدانه دارای اثرات دارویی ضد استفراغ، آرام بخش، ضد التهاب و ضد درد است.بیش از 80 نوع کانابینوئید از گیاهان استخراج شد.علاوه بر کانابینوئیدهای طبیعی، مطالعات نشان داده اند که موادی وجود دارند که کانابینوئیدها را در بدن سنتز و ترشح می کنند که به آن سیستم اندوکانابینوئید می گویند.این تحقیق علمی تحقیقات گسترده و عمیقی را بر روی کانابینوئیدهای درون زا انجام داده است.عملکردهای اصلی سیستم- سیستم اندوکانابینوئید در سیستم عصبی مرکزی، علاوه بر تنظیم عاطفی، حافظه، اشتها، رفتار خودمختار و سایر فعالیت های عصبی، ارتباط نزدیکی با محافظت عصبی دارد.

گیرنده کانابینوئید

محققان گیرنده های کانابینوئید را در بافت ها و سلول ها مطالعه کرده اند که برای درک بهتر نقش سیستم کانابینوئید درون زا در برخی بیماری ها مفید است.گیرنده کانابینوئید CB1 و گیرنده کانابینوئید CB2 دسته ای از گیرنده های غشای سلولی هستند که به گیرنده های جفت شده با پروتئین G تعلق دارند.

گیرنده های CB1 عمدتاً در سیستم عصبی مرکزی و محیطی وجود دارند.CB1 در سیستم عصبی مرکزی بسیار بالاتر از اطراف است.گیرنده های CB1 در هسته گانگلیون پایه عبارتند از هیپوکامپ، مخچه و نئوکورتکس.در سطح سلولی، GABA در پایانه های نورون های پیش سیناپسی در مناطق مختلف مغز بالاتر از نورون های گلوتاماترژیک است.گیرنده های CB1 همچنین در میکروگلیا و سلول های ایمنی محیطی یافت می شوند.گیرنده های CB1 روی میکروگلیا از آزاد شدن اکسید نیتریک جلوگیری می کنند و برای اثرات ضد التهابی استفاده می شوند.همچنین گیرنده های CB1 روی آستروسیت ها وجود دارد.مشخص شده است که کانابینوئید حاد حافظه کاری (حافظه کوتاه مدت) را از طریق مهار طولانی مدت هیپوکامپ از طریق گیرنده های CB1 روی آستروسیت ها مختل می کند.

اسیدهای آمینه و C-پایانه در گیرنده های CB2 نقش عمده ای در حساسیت زدایی گیرنده با واسطه لیگاند و تنظیم پایین گیرنده دارند.متفاوت از گیرنده CB1، گیرنده CB2 عمدتا در سیستم ایمنی محیطی، از جمله طحال و تیموس، مونوسیت ها، سلول های T و سلول های B وجود دارد.مطالعات نشان داده اند که رونوشت های ژن گیرنده CB2 نیز در بافت مغز گسترده است.گیرنده‌های CB2 در بافت مغز عمدتاً در سلول‌های التهابی مرتبط با ایمنی مرکزی مانند میکروگلیا، سلول‌های دندریتیک و سلول‌های اندوتلیال عروق مغزی قرار دارند.فعال شدن این گیرنده ها می تواند پاسخ التهابی را تضعیف کند، از آزاد شدن فاکتورهای پیش التهابی جلوگیری کند، کموتاکسی لکوسیت ها و خارج شدن را به پارانشیم مغز کاهش دهد.

اندوکانابینوئیدها

کانابینوئیدهای درون زا در بافت های مغز یافت می شوند.پنج نوع کانابینوئید درون زا وجود دارد: آناندامید (AEA)، 2-AG، o-arachidonoyl اتانول آمین، n-arachidonyldopamine (Nada) و 2-arachidonoyl گلیسرول اتر.اگرچه بسیاری از کانابینوئیدهای درون زا یافت شده اند، AEA و 2-AG کانون توجه هستند.

AEA اولین ماده کانابینوئید درون زا است که در بافت مغز و محیط اطراف یافت می شود.ساختار شیمیایی AEA با THC متفاوت است، اما ویژگی های دارویی آن مشابه است.سطح AEA در هیپوکامپ، تالاموس، جسم مخطط و ساقه مغز بالاتر بود، اما در قشر مخ و مخچه کمتر بود.AEA آگونیست جزئی گیرنده کانابینوئید است.توانایی قوی برای تحریک گیرنده CB1 در سیستم عصبی مرکزی و توانایی ضعیفی برای تحریک گیرنده CB2 در بافت های محیطی دارد.2-AG در مغز و محیط اطراف یافت شده است.در هیپوکامپ، جسم مخطط، ساقه مغز و بصل النخاع موش ها به وفور یافت می شود.غلظت 2-AG در مغز بیشتر از AEA است.2-AG آگونیست کامل گیرنده کانابینوئید است.میل ترکیبی مشابهی با گیرنده های CB1 و CB2 دارد و از AEA موثرتر است.2-AG یک لیگاند درون زا از CB2 است و پایداری بیشتری نسبت به AEA دارد.

سنتز و آزادسازی اندوکانابینوئیدها

متفاوت از انتقال‌دهنده‌های عصبی سنتی، اندوکانابینوئیدها زمانی که نیاز به آزاد شدن دارند، مقدار مشخصی را سنتز می‌کنند و بلافاصله به فضای سیناپسی رها می‌کنند.آنزیم های سنتز و تجزیه اندوکانابینوئیدها به صورت پویا تغییرات اندوکانابینوئیدها را در شرایط عادی و بیماری تنظیم می کنند که به یک نقطه تحقیقاتی کلیدی برای درمان تبدیل شده است.AEA و 2-AG با برش فسفولیپیدهای غشای پلاسمایی تولید می شوند و ca2+ به عنوان بیوسنسور دپلاریزاسیون غشا برای القای سنتز استفاده می شود.

AEA از پیش سازهای آن اسید آراشیدونیک و فسفاتیدیل اتانول آمین از طریق دو آنزیم درون سلولی N-acyltransferase و فسفولیپاز (NAPE-PLD) سنتز می شود.توانایی n-acylphosphodylethanolamines (ناپس) برای ایجاد AEA در محیط با غلظت کم ca2 کاهش می یابد و به طور کامل ناپدید نمی شود.ناپ برای تولید AEA از طریق مسیرهای دیگری غیر از PLD مانند فسفولیپاز A2 و فسفولیپاز C می شکافد. 2-AG با هیدرولیز دی گلیسریدهای مشتق از غشاء توسط دی گلیسرید لیپاز (dagl) که بر روی غشای خارهای دندریتیک نورون ها قرار دارد و القا می شود، تولید می شود. توسط آستروسیت های فعال شده

پس از رها شدن در فضای سیناپسی، اندوکانابینوئیدها به سرعت جذب و غیرفعال می شوند.اسید چرب آمید هیدرولاز (FAAH) یک آنزیم غشایی متعلق به خانواده سرین هیدرولاز است که عمدتاً در نورون‌های پس سیناپسی و مکمل گیرنده CB1 قرار دارد.آستروسیت های واکنشی (فعال و تکثیر شده از حالت استراحت پس از آسیب سیستم عصبی مرکزی برای تشکیل تکثیر واکنشی آستروسیت) FAAH را افزایش می دهند.FAAH عمدتا AEA و مقدار کمی 2-AG را تجزیه می کند.2-AG عمدتا توسط مونوآسیل گلیسرول لیپاز (MAGL) تجزیه می شود.توزیع MAGL در مغز موش‌ها ناهمگن است و سطح بیان MAGL در مناطقی که گیرنده‌های CB1 به طور گسترده توزیع شده‌اند، مانند هیپوکامپ، قشر و مخچه، بالاترین میزان است.

MAGL در انتهای عصب پیش سیناپسی توزیع می شود و در انتقال سیگنال معکوس نورون های پیش سیناپسی نقش دارد.AEA در FAAH به اسید آراشیدونیک و اتانول آمین تجزیه شد.2-AG توسط MAGL به اسید آراشیدونیک و گلیسرول تجزیه شد.FAAH و MAGL نقش مهمی در تنظیم شدت سیگنال اندوکانابینوئیدها دارند.مهارکننده های آنها می توانند اثرات رفتاری متفاوتی ایجاد کنند که برخی از آنها همپوشانی دارند.پس از آسیب عصبی، می تواند انتقال سیگنال کانابینوئیدهای درون زا را در سیستم عصبی مرکزی فعال کند و به طور غیرمستقیم مسیر سیگنال پایین دستی را از طریق مهار دارویی FAAH و MAGL فعال کند، که می تواند باعث حفظ و نگهداری عملکرد نورون ها شود.FAAH و MAGL به جهت تحقیقاتی داروهای بالقوه برای محافظت عصبی تبدیل شده اند.

سیستم اندوکانابینوئید و محافظت عصبی

اثر محافظت عصبی سیستم کانابینوئید یک موضوع داغ در بسیاری از رشته ها است.سیستم کانابینوئید درون زا می تواند با تنظیم سیستم عصبی و ایمنی، پیش آگهی آسیب عصبی و بیماری های نورودژنراتیو را بهبود بخشد.

سیستم کانابینوئید درون زا و آسیب مغزی ایسکمیک

پیشگیری و درمان آسیب ایسکمی مغزی و مکانیسم آن تمرکز تحقیقات پزشکی است.مشخص شده است که پیش شرط ایسکمیک مغزی می تواند تحمل ایسکمیک مغزی را القا کند.این آزمایش نشان داد که قبل از ایسکمی مغزی، از طب سوزنی الکتریکی برای تحریک نقطه Baihui در موش‌ها برای شبیه‌سازی اثر محافظتی مغزی پیش‌شرطی‌سازی ایسکمیک استفاده می‌شد.مشخص شد که پیش درمانی با طب سوزنی الکتریکی سنتز لیگاندهای کانابینوئید درون زا (2-AG و AEA) را در بافت مغز افزایش می دهد، گیرنده کانابینوئید عصبی CB1 را تنظیم می کند، و مسیر سیگنال دهی ERK ε PKC درون سلولی را فعال می کند که نسبت bcl-2/bax را تنظیم می کند. ، آپوپتوز عصبی را مهار می کند و باعث محافظت فاز سریع مغز می شود.

نورون ها سلول های هدف پیش شرطی سازی مغز هستند.سلول های گلیال 90 درصد از کل سلول های سیستم عصبی مرکزی را تشکیل می دهند.تعداد زیادی از سلول های گلیال نیز برای محافظت عصبی ضروری هستند.گیرنده های CB2 نه تنها می توانند تکثیر، تمایز و مهاجرت میکروگلیا را تنظیم کنند، بلکه واکنش های نوروتوکسیک آنها را نیز کاهش می دهند و نقش مهمی در فعال سازی میکروگلیا ایفا می کنند.پس از ایسکمی مغزی، گیرنده CB2 سلول‌های گلیال افزایش می‌یابد که می‌تواند اثر محافظتی آستروسیت‌ها را روی نورون‌ها بهتر ارتقا دهد.آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند که آگونیست‌های گیرنده CB2 می‌توانند آسیب کانونی ایسکمی-پرفیوژن مجدد مغزی را در موش کاهش دهند و گیرنده CB2 را برای تنظیم فعال‌سازی سلول‌های گلیال فعال کنند، که اثر محافظتی بر آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد مغزی دارد.

سیستم اندوکانابینوئید و بیماری پارکینسون

بیماری پارکینسون (PD) با میتونی، لرزش و برادی‌کینزی، اختلال عملکرد شناختی در سطح بالا و مشکلات زبانی ظریف مشخص می‌شود.معمولاً به دلیل عدم تشکیل دوپامین ناشی از آپوپتوز نورون های دوپامینرژیک در جسم سیاه رخ می دهد.سیستم کانابینوئید درون زا نقش مهمی در سیستم دوپامینرژیک ایفا می کند و یکدیگر را تنظیم می کنند.برای مثال، گیرنده‌های CB1 و گیرنده‌های مشابه d1/d2 در نورون‌های جسم مخطط سیگنال‌های تعامل پیچیده‌ای را نشان می‌دهند.سطح کانابینوئید درون زا AEA در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به پارکینسون افزایش یافت.

تغییرات گیرنده های کانابینوئید و کانابینوئیدهای درون زا در مدل بیماری پارکینسونمشخص شد که در پستانداران تیمار شده با MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-te-trahydropyridine, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) استفاده شد. برای ساخت مدل های حیوانی بیماری پارکینسون) و در موش های تحت درمان با 6-OHDA (6-هیدروکسی دوپامین، مشتق هیدروکسیله کاتکول آمین، که برای القای بیماری پارکینسون حیوانی استفاده می شود)، اتصال گیرنده CB1 کانابینوئید و سطح mRNA ژن CB1 افزایش یافت. .

آینده و چشم انداز

تحقیقات بر روی سیستم اندوکانابینوئید و دو بیماری شایع مرکزی مرتبط با آن و محافظت از اندوکانابینوئیدها در سیستم عصبی مرکزی پتانسیل و چشم انداز زیادی دارد و کانون و کانون تحقیقات آینده خواهد بود.نقش سیستم کانابینوئید در سیستم عصبی مرکزی پیچیده است و نقش و مکانیسم خاص سیستم کانابینوئید در سیستم عصبی مرکزی هنوز نامشخص است.گیرنده های کانابینوئید در قسمت های مختلف فعال شده توسط لیگاندهای مختلف ممکن است اثرات متفاوتی بر انتقال دهنده های عصبی مختلف داشته باشند.با توجه به آسیب گسترده سلولی پاتولوژیک در این بیماری‌های مرکزی و درگیری پیچیده سیستم محیطی التهابی، مطالعه مکانیسم اختصاصی اندوکانابینوئیدها در حالت‌های عادی و بیماری دشوارتر است.

سیستم کانابینوئید درون زا در بیشتر پاتوژنز بیماری های سیستم مرکزی نقش دارد که برخی از پاتوژنزها را تایید کرده است.بیماری های سیستم مرکزی فرآیند بسیار پیچیده ای هستند.پیشنهاد سیستم کانابینوئید درون زا راه جدیدی را برای مطالعه بیماری های سیستم مرکزی باز کرده است.با بهبود فناوری تجربی و مدل‌های حیوانی، اجزای سیستم اندوکانابینوئید، مانند لیگاندها، گیرنده‌ها، آنزیم‌های متابولیک مصنوعی و هیدرولیتیک، راهنمای و کشفی برای پیوند بیماری‌های بالینی و حل مشکلات بالینی خواهند بود.هنوز راه درازی برای روشن شدن مکانیسم عمل و تحقیق داروهای جایگزین مرتبط با کانابینوئید درون زا از حیوانات به کلینیک وجود دارد.