Endokannabinoid sistem ve nöroproteksiyon

Endokannabinoid sistem ve nöroproteksiyon

Bitki keneviri, antiemetik, yatıştırıcı, antienflamatuar ve analjezik farmakolojik etkilere sahiptir.Bitkilerden 80'den fazla çeşit kanabinoid elde edildi.Doğal kannabinoidlerin yanı sıra, vücutta kannabinoidleri sentezleyen ve salgılayan ve buna endokannabinoid sistem adı verilen maddelerin de bulunduğu yapılan araştırmalarla ortaya konmuştur.Bu bilimsel araştırma, endojen kannabinoidler üzerinde kapsamlı ve derinlemesine araştırmalar yapmıştır.Endokannabinoid sistem-sistemin merkezi sinir sistemindeki ana işlevleri, duygusal, hafıza, iştah, otonomik davranış ve diğer sinirsel aktiviteleri düzenlemenin yanı sıra nöro-koruma ile yakından ilişkilidir.

kannabinoid reseptörü

Bilim adamları, bazı hastalıklarda endojen kannabinoid sisteminin rolünü daha iyi anlamaya yardımcı olan doku ve hücrelerdeki kannabinoid reseptörlerini incelediler.Kannabinoid reseptörü CB1 ve kannabinoid reseptörü CB2, G proteinine bağlı reseptörlere ait bir hücre zarı reseptörleri sınıfıdır.

CB1 reseptörleri esas olarak merkezi ve periferik sinir sisteminde bulunur.CB1, merkezi sinir sisteminde çevredekinden çok daha yüksektir.Bazal ganglion çekirdeğindeki CB1 reseptörleri hipokampus, serebellum ve neokortekstir.Hücresel düzeyde, çeşitli beyin bölgelerindeki presinaptik nöronların terminallerindeki GABA, glutamaterjik nöronlardan daha yüksektir.CB1 reseptörleri ayrıca mikroglia ve periferik bağışıklık hücrelerinde bulunur.Mikroglia üzerindeki CB1 reseptörleri, nitrik oksit salınımını inhibe eder ve anti-inflamatuar etkiler için kullanılır.Astrositlerde de CB1 reseptörleri vardır.Akut kanabinoidin, astrositlerdeki CB1 reseptörleri aracılığıyla hipokampusun uzun süreli inhibisyonu yoluyla çalışma belleğini (kısa süreli bellek) bozduğu bulunmuştur.

CB2 reseptörlerindeki amino asitler ve C-terminali, ligand aracılı reseptör duyarsızlaştırma ve reseptör aşağı regülasyonunda önemli bir rol oynar.CB1 reseptöründen farklı olarak, CB2 reseptörü esas olarak dalak ve timus, monositler, T hücreleri ve B hücreleri dahil olmak üzere periferik bağışıklık sisteminde bulunur.Çalışmalar, CB2 reseptör gen transkriptlerinin beyin dokusunda da yaygın olduğunu bulmuştur.Beyin dokusundaki CB2 reseptörleri temel olarak mikroglia, dendritik hücreler ve serebrovasküler endotel hücreleri gibi merkezi bağışıklık ile ilgili inflamatuar hücrelerde bulunur.Bu reseptörlerin aktivasyonu inflamatuar yanıtı azaltabilir, proinflamatuar faktörlerin salınımını inhibe edebilir, lökosit kemotaksisini ve beyin parankimine ekstravazasyonu azaltabilir.

endokannabinoidler

Endojen kannabinoidler beyin dokularında bulunur.Beş çeşit endojen kanabinoid vardır: anandamid (AEA), 2-AG, o-araşidonoil etanolamin, n-araşidonildopamin (Nada) ve 2-araşidonoil gliserol eter.Birçok endojen kannabinoid bulunmuş olmasına rağmen, AEA ve 2-AG ilgi odağıdır.

AEA, beyin dokusu ve çevresinde bulunan en eski endojen kanabinoid maddedir.AEA'nın kimyasal yapısı THC'den farklıdır, ancak farmakolojik özellikleri benzerdir.AEA seviyeleri hipokampus, talamus, striatum ve beyin sapında daha yüksekti, ancak serebral korteks ve beyincikte daha düşüktü.AEA, kannabinoid reseptörünün kısmi bir agonistidir.Merkezi sinir sisteminde CB1 reseptörünü uyarmak için güçlü bir yeteneğe ve periferik dokularda CB2 reseptörünü uyarmak için zayıf bir yeteneğe sahiptir.2-AG beyinde ve periferde bulunmuştur.Sıçanların hipokampus, striatum, beyin sapı ve medullasında bol miktarda bulunur.Beyindeki 2-AG konsantrasyonu, AEA'nınkinden daha yüksektir.2-AG, kannabinoid reseptörünün tam bir agonistidir.CB1 ve CB2 reseptörleri için benzer afiniteye sahiptir ve AEA'dan daha etkilidir.2-AG, CB2'nin endojen bir ligandıdır ve AEA'dan daha fazla stabiliteye sahiptir.

Endokannabinoidlerin sentezi ve salınımı

Geleneksel nörotransmitterlerden farklı olarak endokannabinoidler, salınmaları gerektiğinde belirli bir miktar sentezler ve hemen sinaptik boşluğa bırakırlar.Endokannabinoidlerin sentez ve bozunma enzimleri, tedavi için kilit bir araştırma noktası haline gelen normal ve hastalık koşullarında endokannabinoidlerin değişimlerini dinamik olarak düzenler.AEA ve 2-AG, plazma membran fosfolipidlerinin bölünmesiyle üretilir ve ca2+, sentezi indüklemek için bir membran depolarizasyon biyosensörü olarak kullanılır.

AEA, öncülleri araşidonik asit ve fosfatidiletanolamin'den iki hücre içi enzim, N-asiltransferaz ve fosfolipaz (NAPE-PLD) yoluyla sentezlenir.n-asilfosfodiletanolaminlerin (enseler) düşük ca2+ konsantrasyonuna sahip ortamda AEA üretmek üzere parçalanma yeteneği azalır ve tamamen kaybolmaz.Ense, PLD'nin yanı sıra, fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C gibi diğer yollardan AEA üretmek üzere parçalanır. 2-AG, zardan türetilen digliseritlerin, nöronların dendritik dikenlerinin zarında bulunan digliserit lipaz (dağl) tarafından hidrolizi ile üretilir ve uyarılmış aktive astrositler tarafından.

Sinaptik boşluğa salındığında, endokannabinoidler hızla geri emilir ve inaktive olur.Yağ asidi amid hidrolazı (FAAH), esas olarak postsinaptik nöronlarda bulunan ve CB1 reseptörünü tamamlayan serin hidrolaz ailesine ait bir membran enzimidir.Reaktif astrositler (reaktif astrosit proliferasyonu oluşturmak için merkezi sinir sistemi hasarından sonra dinlenme durumundan aktive olur ve çoğalır) FAAH'ı arttırır.FAAH esas olarak AEA'yı ve az miktarda 2-AG'yi ayrıştırır.2-AG, esas olarak monoasilgliserol lipaz (MAGL) tarafından ayrıştırılır.MAGL'nin sıçan beynindeki dağılımı heterojendir ve MAGL'nin ekspresyon seviyesi, hipokampus, korteks ve beyincik gibi CB1 reseptörlerinin yaygın olarak dağıldığı bölgelerde en yüksektir.

MAGL, presinaptik sinir uçlarında dağılır ve presinaptik nöronların ters sinyal iletiminde rol oynar.AEA, FAAH içinde araşidonik asit ve etanolamin'e indirgenmiştir;2-AG, MAGL tarafından araşidonik asit ve gliserole indirgendi.FAAH ve MAGL, endokannabinoidlerin sinyal yoğunluğunu düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır.Onların inhibitörleri, bazıları örtüşen farklı davranışsal etkiler üretebilir.Sinir yaralanmasından sonra, merkezi sinir sisteminde endojen kanabinoidlerin sinyal iletimini aktive edebilir ve nöronların bakımını ve fonksiyon bakımını destekleyebilen FAAH ve MAGL'nin ilaç inhibisyonu yoluyla aşağı akım sinyal yolunu dolaylı olarak aktive edebilir.FAAH ve MAGL, nöroproteksiyon için potansiyel ilaçların araştırma yönleri haline geldi.

Endokannabinoid sistem ve nöroproteksiyon

Kannabinoid sistemin nöroprotektif etkisi birçok disiplinde sıcak bir konudur.Endojen kannabinoid sistemi, sinir ve bağışıklık sistemini düzenleyerek sinir hasarı ve nörodejeneratif hastalıkların prognozunu iyileştirebilir.

Endojen kanabinoid sistem ve iskemik beyin hasarı

Serebral iskemi hasarının önlenmesi ve tedavisi ve mekanizması tıbbi araştırmaların odak noktasıdır.Serebral iskemik ön koşullandırmanın, serebral iskemik toleransı indükleyebileceği bulunmuştur.Deney, serebral iskemiden önce, iskemik ön koşullandırmanın beyin koruyucu etkisini simüle etmek için sıçanlarda Baihui Noktasını uyarmak için elektroakupunkturun kullanıldığını buldu.Elektroakupunktur ön tedavisinin beyin dokusunda endojen kanabinoid ligandlarının (2-AG ve AEA) sentezini arttırdığı, nöronal kanabinoid reseptörü CB1'i yukarı düzenlediği ve hücre içi ERK ε PKC sinyal yolunu yukarı aktive ettiği, bcl-2/bax oranını düzenlediği bulundu. , nöronal apoptozu inhibe eder ve hızlı faz beyin korumasını indükler.

Nöronlar, beynin ön koşullandırmasının hedef hücreleridir.Gliyal hücreler, merkezi sinir sistemindeki toplam hücre sayısının %90'ını oluşturur.Çok sayıda glial hücre de nöroproteksiyon için vazgeçilmezdir.CB2 reseptörleri sadece mikrogliaların çoğalmasını, farklılaşmasını ve göçünü düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda nörotoksik reaksiyonlarını azaltır ve mikroglia aktivasyonunda önemli bir rol oynar;Serebral iskemiden sonra, astrositlerin nöronlar üzerindeki koruyucu etkisini daha iyi destekleyebilen glial hücrelerin CB2 reseptörü artar.Hayvan deneyleri, CB2 reseptörü agonistlerinin farelerde fokal serebral iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletebildiğini ve serebral iskemi-reperfüzyon hasarı üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olan glial hücre aktivasyonunu düzenlemek için CB2 reseptörünü aktive edebildiğini bulmuştur.

Endokannabinoid sistem ve Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı (PD), miyotoni, titreme ve bradikinezi, üst düzey bilişsel işlev bozukluğu ve ince dil sorunları ile karakterizedir.Genellikle, substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların apoptozunun neden olduğu dopamin oluşumunun olmaması nedeniyle oluşur.Endojen kannabinoid sistem dopaminerjik sistemde önemli rol oynar ve birbirlerini düzenlerler.Örneğin, striatal nöronlardaki CB1 reseptörleri ve d1/d2 benzeri reseptörler karmaşık etkileşim sinyalleri gösterir.Parkinson hastalığı olan hastaların beyin omurilik sıvısındaki endojen kannabinoid AEA seviyesi arttı.

Parkinson hastalığı modelinde kannabinoid reseptörlerinin ve endojen kannabinoidlerin değişiklikleri.MPTP ile muamele edilen primatlarda (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-te-trahidropiridin, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) kullanıldığı bulunmuştur. hayvan Parkinson hastalığı modellerini yapmak için) ve 6-OHDA (6-hidroksi-dopamin, hayvan Parkinson hastalığını indüklemek için kullanılan hidroksillenmiş bir katekolamin türevi) ile tedavi edilen sıçanlarda, kanabinoid CB1 reseptörünün bağlanması ve CB1 mRNA seviyesi arttı .

Gelecek ve Görünüm

Endokannabinoid sistem ve ilgili iki yaygın merkezi hastalık ve endokannabinoidlerin merkezi sinir sisteminde korunması üzerine yapılan araştırmalar büyük potansiyele ve beklentiye sahiptir ve gelecekteki araştırmaların odak noktası ve sıcak noktası olacaktır.Kannabinoid sistemin merkezi sinir sistemindeki rolü karmaşıktır ve kannabinoid sistemin merkezi sinir sistemindeki spesifik rolü ve mekanizması hala belirsizdir.Farklı ligandlar tarafından aktive edilen farklı kısımlardaki kannabinoid reseptörleri, farklı nörotransmitterler üzerinde farklı etkilere sahip olabilir.Bu merkezi hastalıklardaki geniş patolojik hücre hasarı ve inflamatuar çevresel sistemin karmaşık katılımı nedeniyle, normal ve hastalık durumlarında endokannabinoidlerin spesifik mekanizmasını incelemek daha zordur.

Endojen kannabinoid sistem, bazı patogenezi doğrulayan merkezi sistem hastalıklarının patogenezinde yer almaktadır.Merkezi sistem hastalıkları çok karmaşık bir süreçtir.Endojen kannabinoid sistem önerisi, merkezi sistem hastalıklarının incelenmesi için yeni bir yol açmıştır.Deneysel teknolojinin ve hayvan modellerinin gelişmesiyle, ligandlar, reseptörler, sentetik ve hidrolitik metabolik enzimler gibi endokannabinoid sistemin bileşenleri, klinik hastalıkları birbirine bağlamak ve klinik sorunları çözmek için rehberlik ve keşif haline gelecektir.Hayvanlardan kliniğe endojen kannabinoid ile ilgili alternatif ilaçların etki mekanizmasını ve araştırmasını netleştirmek için hala uzun bir yol var.